艾滋病病毒学失败研究进展

赵 银，肖 寒

(遵义医科大学第五附属医院，广东 珠海 519100)

艾滋病，即人类免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，目前抗病毒治疗疗效的判定主要是通过定期测定HIV RNA、CD4+T 淋巴细胞数量及临床表现来评价病毒抑制和改善免疫的效果。但是免疫学标准在预测ART的治疗效果方面表现相对较差，因此多数治疗失败仍以病毒学为主。

1 病毒学失败的标准

2016年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)关于使用抗逆转录病药物的综合指南病毒学失败的标准是，在开始持续治疗3个月后，基于两次连续的HIV RNA测量，血浆 HIV RNA的连续高于1000 拷贝/mL[1]。2018年我国艾滋病诊疗指南将病毒学失败的定义：在持续进行高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)的患者中，开始治疗(启动或调整)48周后血浆HIV RNA持续≥200拷贝/mL；或病毒学反弹：在达到病毒学完全抑制后又出现HIV RNA≥200 copies/mL[2]。两者均指出了抗病毒治疗个体评估病毒学失败前至少需要6个月的时间，但尚未明确定义病毒学失败的最佳阈值和转换ART 方案的具体时间。

2 病毒抑制失败的影响因素

2.1 依从性早期抗逆转录病毒的研究表明[3]，次优的依从性和药物耐受性差、药物毒性是导致病毒学失败和治疗方案中止的关键因素。对43项研究的荟萃分析(27905名参与者)表明[4]，与次优依从性相比，最佳依从性(≥98%～100%，≥95%和80%～90%)与较低的病毒学失败风险相关。患者服药后不良反应大、药物耐受不佳及药物相互作用、健忘、繁忙的工作是影响患者依从性的重要原因。HIV/AIDS患者漏服或停止抗病毒治疗会使体内HIV大量复制，最终导致抗病毒治疗失败。

2.2 耐药的产生病毒抑制失败很大程度上决定于病毒菌株的产生。HIV由于本身逆转录过程中缺乏校对机制引起病毒的高复制率和高重组率因而具有高度的变异性[5],随着ART时间延长，在药物的选择压力下，只要病毒复制持续进行，HIV就会选择逃避这些药物抑制作用，野生毒株逐渐被耐药毒株取代，导致耐药毒株的不断积累最终引起耐药导致病毒抑制失败[6]。

2.3 传播途径我国目前艾滋病传播途径已由血液感染为主变为以性传播为主，使得HIV感染由经静脉吸毒人群向普通人群蔓延。在不同传播途径患者抗病毒疗效研究中发现，静脉吸毒人群病毒学失败率较其他途径感染人群差，更容易发生病毒抑制失败[7]。可能因为静脉脉吸毒人群合并乙肝或者丙肝病毒的几率大,开始治疗时的免疫状况比较差，药物相互作用、人口流动性更容易导致病毒抑制失败。

2.4 抗病毒治疗时机从确诊HIV感染到采取抗病毒治疗的时间是影响抗病毒失败的重要因素。研究发现，CD4+T淋巴细胞计数在启动HARRT治疗时普遍低下，艾滋病患者确诊较晚的一类人群，在接受抗病毒治疗时体内HIV已大量复制，机体免疫系统被严重破坏，机会性感染发生率高，免疫重建困难。在接受治疗后病毒抑制失败率远高于早期诊断HIV感染并确诊的患者[8]。研究报道在HIV感染2年后确诊并开始接受HAART的HIV/AIDS患者，较HIV感染1年内确诊并就接受ART的患者更容易病毒学抑制失败且并发的相关疾病的几率大[9]。

2.5 社会心理因素艾滋病在社会环境中遭遇如社会排斥和孤立、言语和身体虐待等歧视，可能对其造成抑郁、焦虑、紧张等心理问题。其中抑郁症是成年人感染HIV的最常见合并症之一，艾滋病患者中抑郁人群患病率高达20%～40%[10]。艾滋病毒感染者抑郁症往往是慢性的和周期性的，但这种慢性病与艾滋病毒预后的关系很少受到关注。相关研究发现[11]，慢性抑郁症增加了错过预约和被发现的风险，病毒学失败和死亡率甚至出现相应的增加。抑郁症的持续性时间越久，在HIV持续治疗中更容易出现病毒抑制失败。

另外由于公认的和无法识别的神经或精神病问题，语言或文化障碍，或者在开始或转换治疗时信息不完整，导致理解偏差[11]。临床医师在选择治疗方案时无法预测，也可能会增加病毒学失败的风险。

3 病毒学失败后的挽救措施

对耐药患者出现抗病毒病毒学失败时，可根据耐药监测结果选择有效选择药物治疗。更换方案尽管推荐首选3种药物，但尽可能包括至少2种活性药物。如果没有 2种活性药物，则应继续进行抗逆转录病毒治疗，包括核苷类反转录酶抑制剂，因为对该类药物的耐药性与降低的病毒适应性最明显相关。对于无耐药患者或低度耐药患者应从分析导致失败的因素，尝试在可能的情况下解决这些问题，包括简化治疗方案、选用毒副作用小的药物进一步提高患者依从性治疗从而实现病毒学抑制。防止或降低病毒学失败再发的风险。

4 特殊人群治疗失败的管理

4.1 HIV合并妊娠抗病毒治疗失败可使孕妇病情恶化，并增加病毒传播给新生儿的风险。在妊娠期间司他夫定由于存在乳酸性酸中毒的风险，是唯一限制使用的抗逆转录病毒药物。目前HIV合并妊娠对多替拉韦(Dotegravir,DTG)的使用是有争议的。在中低等收入国家，对所有HIV感染者来说，广泛使用DTG作为初始治疗的组成部分，在接受DTG方案治疗的母亲所生婴儿中，神经管缺损大约增加了4倍[12]。2018年欧洲指南不建议怀孕的妇女服用DTG，并尽可能考虑使用替代药物，对于可能怀孕的妇女在服用DTG时应使用有效的避孕措施[13]。然而，在需要DTG来维持或实现病毒抑制的情况下，尽管有这些初步数据，目前有仍主张使用DTG。

4.2 HIV合并乙肝(Hepatitis B，HBV)HIV合并HBV感染的患者需要在其HIV治疗的同时开始抗肝炎病毒治疗，并且选择所用的HBV药物应考虑到长期降低HIV和HBV的耐药性。对于HIV合并HBV感染者ART治疗方案中应包含抗HBV活性的药物。虽然拉米夫定和恩曲他滨有抗HBV活性，但是易选择性对HBV耐药。因此不推荐作为抗HBV的唯一方案[14]。替诺福韦用于HBV的治疗可使 HBV病毒更好控制和肝纤维化的显著改善，并降低了HBV耐药性，同时，替诺福韦具有很高的耐药屏障，并且对耐拉米夫定的HBV毒株具有活性。即使在对替诺福韦产生HIV耐药突变的情况下，替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸也可作为二线或挽救性ART疗法的一部分,如果HBV合并感染的患者有替诺福韦的禁忌症，如肾衰竭，恩替卡韦可以加入到抗逆转录病毒治疗方案中使用[15]。

4.3 HIV合并丙肝(Hepatitis C，HCV)了解抗HCV和抗逆转录病毒治疗方案之间的药物-药物相互作用极其重要。目前全球已有多项直接抗病毒(Direct-acting antivirals, DAA)药物治疗HIV合并HCV 感染的临床试验研究[16]表明，只要避免了DAA与抗反转录病毒药物之间的相互作用，DAA治疗HCV-HIV共感染与治疗单纯 HCV感染人群在疗效和药物耐受性上是相同的。如果在开始丙肝病毒治疗前诊断出抗病毒失败，则应适当调整抗逆转录病毒治疗方案，并在开始丙肝病毒治疗方案前实现HIV病毒抑制[17]。患者如接受α-干扰素联合利巴韦林抗HCV感染治疗，抗艾滋病治疗方案中不宜包含拉米夫定、司他夫定和去羟肌苷。

4.4 HIV合并活动性肺结核(Tuberculosis，TB)对于同时出现病毒学失败和新诊断的活动性TB的患者，开始结核病治疗和抗逆转录病毒治疗方案的转换不要同时进行，以避免在没有明确原因的情况下出现药物毒性反应。结核一旦确诊应立即开始结核病治疗[18]。在抗TB治疗2～4周内进行HAART，病情较轻者选择在抗TB治疗，2～4周后再进行HAART，但最迟不超过在抗TB治疗8～12周内进行HAART。另外，对HIV合并多重耐药或广泛耐药的结核感染患者则应在TB耐药得到确认后的2～4周内进行HAART并接受二线抗结核感染治疗。相关指南并没有提供有关开始结核病治疗的最佳方案转换时间的建议，目前支持等待大约两周后开始抗艾滋病治疗。

5 总结

在HIV/AIDS患者抗病毒治疗出现病毒学失败时，应积极寻找治疗病毒抑制失败的原因并进行耐药监测，及时调整治疗方案或解决导致病毒学失败的其他因素，有效措施是提高病毒抑制率，改善感染者的长期健康状况并最大限度控制HIV传播。在未来抗病毒治疗方案中仍需要不断开发安全高效的防治药物，确保HIV/AIDS患者得到有效治疗并能够有效控制HIV传播。