中国人类辅助生殖技术用医疗器械的产业和监管现状

【作 者】孙雪，韩倩倩

中国食品药品检定研究院，北京市，102629

0 引言

人类辅助生殖用医疗器械的使用贯穿于辅助生殖技术的全流程，在临床辅助生殖技术的实施过程中需要一系列的医疗器械产品来实现配子的获得、受精、发育等过程，涉及相关耗材、培养用液以及专用设备等，这些医疗器械的研发也伴随着辅助生殖技术的发展而迅速发展，形成了具有相当规模和发展潜力的一类医疗器械：人类辅助生殖技术用医疗器械。其产品种类、产业规模和临床使用量也呈逐年上升趋势。

1 辅助生殖技术临床现状和产业现状

人类辅助生殖技术是运用医学技术和方法对配子、合子、胚胎进行人工操作，使不育夫妇妊娠的技术，包括人工授精（artificial insemination，AI）和体外受精－胚胎移植技术（in vitrofertilization and embryo transfer，IVFET）及其各种衍生技术。该技术于20世纪70年代兴起，近年来，其相关技术和医疗器械在全球范围内迅猛发展，临床应用增量明显。据统计，许多国家通过辅助生殖与精子库技术出生的子代已占年度总出生人口数的1%以上[1]；在我国，人类辅助生殖技术自20世纪80年代进入临床应用，根据国家卫健委公开的信息，截至2020年12月31日，经批准开展人类辅助生殖技术的医疗机构共517家，经批准设置人类精子库的医疗机构共27家，而2007年的统计数据则分别为94家和10家，增幅显著。我国目前人工授精与试管婴儿的比例为7:19。

在人类辅助生殖技术的实施过程中需要一系列的医疗器械实现配子的获得、受精、发育等过程，涉及相关耗材、培养用液以及专用设备等，这些医疗器械的研发也伴随着辅助生殖技术的发展而迅速发展，形成了具有相当规模和发展潜力的一类医疗器械：人类辅助生殖技术用医疗器械。其产品种类、产业规模和临床使用量也呈逐年上升趋势。截至2021年7月国家药品监督管理局网站医疗器械数据库最新统计，人类辅助生殖技术用医疗器械产品有效注册证167个，其中国产产品59个，进口产品108个。

国内人类辅助生殖用医疗器械的研发和生产发展较晚，从国家药品监督管理局网站上查询的注册信息看出，取得注册证的国产操作类产品主要是作为I类医疗器械注册的精子采样管和作为Ⅱ类医疗器械注册的一次性使用无菌取卵针、单腔/双腔取卵针、胚胎活检针、卵母细胞采集器和胚胎移植导管、冷冻载杆、显微操作管、辅助生殖用培养皿等产品。目前已有部分短期接触胚胎的液体类产品取得Ⅲ类注册证，如培养用油、冲洗液等产品，但涉及胚胎培养及冷冻保存等核心技术环节使用的高端产品如囊胚培养液和玻璃化冷冻液/解冻液等，尚无国产产品获证。

2 人类辅助生殖技术用医疗器械的监管

2.1 产品分类管理现状

2017年8月31日，原国家食品药品监督管理总局发布新版《医疗器械分类目录》（公告2017年第104号），辅助生殖医疗器械纳入子目录18“妇产科、辅助生殖和避孕器械”范畴，细分为18-07-01 辅助生殖导管、18-07-02 辅助生殖穿刺取卵/取精针、18-07-03 辅助生殖微型工具、18-07-04 体外辅助生殖用液及18-07-05 辅助生殖专用仪器五大类产品[2]，如表1所示。

表1 人类辅助生殖技术用医疗器械产品分类情况Tab.1 Classification of medical devices for human assisted reproductive technology

2.2 产品注册技术审查审评原则

2001年，《人类辅助生殖技术管理办法》（中华人民共和国卫生部令第14号）[3]发布并实施，标志着我国人类辅助生殖技术进入了有法可依的历史阶段。随着辅助生殖技术的不断进步与发展，为加强产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局制定并陆续发布了《人类体外辅助生殖技术用液注册技术审查指导原则》（2018年第18号）、《辅助生殖用胚胎移植导管注册技术审查指导原则》（2019年第78号）和《辅助生殖用穿刺取卵针注册技术审查指导原则》（2020年第31号）[4-6]。其中明确指出，辅助生殖技术用液应包含各组成成分浓度选择的依据、产品中药物与其他成分相互作用及稳定性研究资料，对于可能接触母体、卵子、合子或胚胎等的产品应考虑进行的生物相容性评价项目，生物安全性研究资料，以及灭菌工艺等。

在2019年12月13日印发的《国家药监局关于公布新增和修订的免于进行临床试验医疗器械目录的通告》(2019年第91号)[7]中，新增了精子密度梯度分离液、精子制动液等7个类别的辅助生殖技术用医疗器械进入免临床试验目录。注册技术审查指导原则的及时制定与临床试验目录的执行，为企业开展研发和申报工作提供了明确的路径。

2.3 人类辅助生殖用医疗器械的标准化进展

2014年，原国家食品药品监督管理总局批复由中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）作为人类辅助生殖技术用医疗器械标准技术归口单位，研究制订该领域的行业标准和质控方法，开启了我国人类辅助生殖技术用医疗器械的标准化工作，为产品的安全性和有效性评价提供标准化试验方法，作为监管的技术支撑，是生产质量管理体系的合规性和监督处罚的依据，对该产业起到了积极的指导与促进作用。

由于人类辅助生殖用医疗器械多与配子、合子及不同细胞阶段的胚胎相接触，使其安全性特别是对子代远期影响的潜在风险更为大众关注，其质量控制除了关注传统的安全性指标和生物相容性评价指标外，更应评价其配子和胚胎毒性。中检院依托技术归口平台陆续研究开发了胚胎毒性评价体系、精子毒性评价体系等。

2015年，第一个专门针对人类辅助生殖技术用医疗器械的行业标准YY/T 0995-2015《人类辅助生殖技术用医疗器械 术语和定义》发布。在之后的5年里，中检院陆续组织制订了人类辅助生殖技术用医疗器械行业标准8项。具体标准信息见表2。

表2 我国已发布的人类辅助生殖技术用医疗器械行业标准Tab.2 My country's published industry standards for medical devices for human assisted reproductive technology

截至目前，中检院共对274个产品开展了组成成分分析、生物学评价、胚胎毒性检测等。在对产品进行质量控制研究的同时，也针对生产辅助生殖用医疗器械的水的质量控制展开深入研究。试验证明生产用水的制备工艺中去除细菌内毒素和核酸成分的重要性，为人类辅助生殖用液的水质选择提供依据[8]。

随着一系列人类辅助生殖技术用医疗器械的标准化文件不断制订和完善，对辅助生殖类医疗器械的监管提供了强有力的技术支撑和必要依据，强化了风险控制与管理，促进产业的健康发展。

3 建议

我国人类辅助生殖技术用医疗器械的国内产业已初具雏形，标准化工作和监管技术也已打下了坚实的基础，这些都将成为辅助生殖用医疗器械后续发展的重要动力和保障。伴随着临床需求的激增、技术的发展，人类辅助生殖用医疗器械产品种类将继续丰富；产品研发和生产涉及的技术领域也将不断拓宽，更多具有交叉技术的产品将应用于临床。例如，具有添加生长因子等成分的辅助生殖用液、人工智能判断评估功能的时差培养箱、自动化冷冻保存系统等，都有潜力纳入辅助生殖用医疗器械进行管理并应用于临床。

由于人类辅助生殖用液类产品普遍有效期较短，要充分考虑并评价产品的稳定性，以及接触液体的包装材料是否会对各类有效成分存在吸附、或有害物质的迁移。而器具耗材类产品则需考虑生产加工工艺中可能引入的溶剂残留及小分子有害物质等。

在新发展理念的指导和国内大循环为主体的趋势下，我国自主可控的人类辅助生殖用医疗器械产业蓄势待发。