肠道菌群和NLRP3炎症小体参与抑郁症发病机制研究进展*

程宇鹏 姚 宁 刘 霞 郑 曼 郁 昊

抑郁症(Depression)是一种严重的精神障碍，会带来沉重的经济负担，且致残率高[1]。但该病的发病机制至今仍然难以明确。虽然目前的治疗方法显著有效，但是仍然有大约三分之一的抑郁症患者的抗抑郁药物治疗无效，进一步加重抑郁症的全球负担。因此，迫切需要新的概念框架来理解抑郁症的发展，以开发更好的治疗方法。

越来越多的证据支持微生物-肠-脑轴参与大脑功能和神经及精神疾病的发病机制，包括帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症等[2]。值得注意的是，肠道微生物群的变化可以促进肠道和外周神经的炎症反应，进而导致中枢神经系统的神经炎症或者神经退行性变。NLRP3炎症小体在协调宿主生理和形成中枢及外周免疫反应中起着关键作用。基于最近的研究结果和证据，有人提出“微生物群-肠-炎症小体-脑”轴的概念[3]。该假说认为，肠道菌群可以通过NLRP3信号调节免疫反应影响大脑功能，参与神经和精神疾病的发生发展[3]。本文将对肠道菌群、NLRP3炎症小体及两者交互作用参与抑郁症发病机制展开综述，为将来开展相关研究提供科学依据。

1 肠道菌群与抑郁症

微生物-肠-脑轴已被证明是肠道和大脑之间信号传递的重要途径，与自主神经系统、肠神经系统、神经内分泌系统和免疫系统等形成复杂网络。肠道和大脑之间信号传递是双向的，大脑可以影响胃肠道的运动、感觉和分泌，同时肠道也影响大脑功能，尤其是大脑中参与应激反应的区域。研究表明，出生时肠道微生物群缺乏的无菌小鼠，其杏仁核和海马体的不同部分存在形态学损伤，说明脑区功能与肠道微生物群多样性密切相关[4]。

最近多项证据表明肠道菌群与抑郁症密切相关[5，6]。异常的微生物群和肠道菌群可能会导致精神障碍的发生发展，保持或者恢复正常的肠道菌群状况可以有助于预防或者治疗抑郁症。Sanada K等[5]收集近年来抑郁症相关的肠道菌群研究，开展系统综述和Meta分析，共纳入16项研究，包括10项观察性研究(701名受试者)以及6项干预性试验(302名受试者)，观察性研究主要比较抑郁症患者与健康对照人群的微生物群分布差异。Meta分析结果发现，与对照组相比，抑郁症患者人体肠道微生物在门(Phylum)分类水平上的发现较不一致；在科(Family)分类水平上，抑郁症患者中的绒毛藻科、韦荣球菌科(Veillonellaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)及梭菌科(Sutterellaceae)的含量要比对照组低，而抑郁症患者的放线菌科比对照组高；在属(Genus)分类水平上，与对照组相比，抑郁症患者的粪球菌属(Coprococcus)、多种粪杆菌属(Faecalibacterium)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)和埃希菌属(Escherichia)减少，而帕拉普氏菌属(Paraprevotella)增加。但是，Meta分析结果显示抑郁症患者肠道菌群多样性评估的结果不一致。干预性试验对益生菌干预前后抑郁症状的变化进行研究，结果发现与对照组相比，益生菌组及抗抑郁药联合治疗组的抑郁症状得到显著改善。既往研究虽然发现抑郁症患者肠道菌群差异的重要线索，但是目前研究数量有限，需要进一步探索人体肠道菌群与抑郁症之间的关系。

综上所述，肠道微生物群的改变与抑郁症显著相关，为抑郁症的病理机制提供了有价值的重要线索，并为完善抑郁症的治疗提供了潜在机会。然而，需要特别注意的是，目前研究尚存在结果的不一致性。因此，今后需要进行更大规模的肠道微生物群的相关研究，考虑饮食和药物治疗等多种因素的影响，从而证实早期研究的可靠性，更加明确界定抑郁症相关的肠道微生物群特征。

2 NLRP3炎症小体与抑郁症

临床试验及动物实验均表明心理社会应激会激活免疫反应[7，8]，应激反应与抑郁症的发生发展存在密切关系。因此，免疫反应参与抑郁症的发病机制受到关注。抑郁症患者急性期蛋白、趋化因子和炎性细胞因子水平异常，与抑郁发作、病程长短或症状严重程度有关；此外，抑郁症患者临床症状缓解伴随着炎症因子水平的正常化，而治疗反应欠佳则与炎症因子水平高有关[9]。因此，研究者提出免疫系统的激活在抑郁症的发病机制中起着至关重要的作用[9]。

炎症小体可能在心理社会应激所引发的免疫反应中扮演着重要角色，是应激所致神经炎症反应中的关键介质，调节功能失调可能与抑郁症的病理机制有关[10]。炎症小体是由核苷酸剂结合寡聚化结构域样受体(Nucleotide-binding oligomerization domain-Like Receptors, NLRs)家族组成的一种多蛋白水解复合物。NLRP3是最常见的炎症小体，由NLRP3受体、凋亡相关微粒蛋白(Apoptosis-associated Speck-like protein containing a Caspase-recruitment domain，ASC)及半胱氨酸天门冬氨酸酶-1(caspase-1)前体组成[11]。NLRP3炎症小体是一种细胞内免疫传感器，存在于许多免疫细胞类型(包括小胶质细胞、单核细胞、粒细胞、上皮细胞、T和B细胞等)，其被激活后，可以触发细胞内级联反应，使系统恢复稳态[12]。既往研究支持NLRP3炎症小体在抑郁症发生发展中起到重要作用。动物实验发现，抑郁症小鼠模型的海马区域NLRP3炎症小体被显著激活。临床试验发现，与健康对照相比，抑郁症患者单核细胞中NLRP3炎症小体mRNA水平显著升高，胱天蛋白酶1(Caspase 1，CASP1)和白介素1Β(Interleukin 1 Beta，IL-1B)的水平也伴随升高，而抗抑郁药治疗可以有效控制以上炎症反应[13]。Taene A等[14]收集20例首发未用药抑郁症患者，20例接受药物治疗的抑郁症患者以及20名健康对照，采集受试者外周血并检测炎症小体表达水平，同样发现抑郁症患者NLRP3炎症小体mRNA水平升高。此外，Alcocer-Gómez E等[15]的研究结果表明，抗抑郁药可以显著降低动物和人类的NLRP3炎症小体和免疫因子的表达水平。

由上可见，NLRP3炎症小体的异常表达参与抑郁症的发病机制，可能在抑郁症的治疗中起到重要作用，为抑郁症的治疗提供潜在的有价值的药物靶点。未来应对NLRP3炎症小体通路的机制进行深入研究，为探索NLRP3炎症小体参与抑郁症的发病机制提供重要线索。

3 肠道菌群和NLRP3炎症小体交互作用与抑郁症

虽然肠道菌群、NLRP3炎症小体各自与抑郁症之间关系的报道逐渐增多，但两者相互作用如何参与抑郁症的发病机制的综述较少。肠道菌群是维持大脑内环境稳定的关键因素。事实上，肠道细菌的改变不仅可以损害肠道微环境的完整性，而且可以改变大脑正常的生理功能。微生物-肠-脑轴主要依赖于肠道菌群与免疫系统和神经通路的相互作用[16]。特别需要指出的是，肠道菌群和免疫系统的相互作用是肠-脑轴沟通的主要途径。一些肠道菌群的代谢产物(如短链脂肪酸、维生素或神经递质等)，可以通过血液扩散到大脑，调节中枢神经系统的免疫反应或者炎症细胞的活动，从而影响中枢神经回路。此外，肠道菌群代谢产物可以直接激活循环系统中的免疫细胞，进而迁移至中枢神经系统并调节大脑的生理功能[3]。以上证据表明，肠道菌群与免疫系统的相互作用有助于肠-脑轴之间的信息传递。因此，NLRP3炎症小体被认为在调节肠道菌群和免疫系统中扮演着重要角色。近年来，研究者曾提出微生物-肠-炎症小体-脑轴的概念，提出肠道菌群和NLRP3炎症小体交互作用参与抑郁症发病机制的研究假说[10]。目前，肠道菌群和炎症小体之间的相互作用参与大脑功能的证据主要来自于动物实验。Zhang Y等[17]发现小鼠NLRP3基因缺失可以改变肠道菌群组成，并影响情绪相关行为，表明肠道菌群可以通过调节NLRP3炎症小体途径参与大脑功能的调节。微生物-肠-炎症小体-脑轴的研究假说认为，心理应激可以导致肠道菌群的变化，进而影响NLRP3炎症小体及相关免疫因子的活性，从而调节大脑功能，以上过程导致抑郁样的行为，增加抑郁症和相关疾病的共病风险[10]。将来仍需进一步对肠道菌群、炎症小体和抑郁症三者之间的关系进行研究。

4 小结与展望

目前，肠道微生物群如何参与抑郁症的发生发展尚不清楚，可能与免疫、微生物、代谢、神经等相互作用有关。基于目前的研究结果，可以看出肠道微生物群的变化会导致NLRP3炎症小体通路的激活，进而触发中枢神经系统的炎症反应，可能参与抑郁症的发生发展。然而，要明确微生物-肠-炎症小体-脑轴在抑郁症发病机制中的作用，必须更加充分地了解肠道微生物在功能和组成方面的变化程度，以及肠道微生物与抑郁症之间的因果关系。