替加环素致横纹肌溶解症1例

刘雅虹 鞠海涛 江名芳 海俊杰 朱海波

摘要：替加环素是第一类甘氨酰环素类药物，是一种具有抗多药耐药（MDR）活性的广谱抗生素。横纹肌溶解症是指各种原因引起的横纹肌细胞溶解、破坏，细胞内肌酸激酶和肌红蛋白等多种物质释放入血引起的生化紊乱及脏器功能损伤。是一种以骨骼肌破坏为特征的临床疾病，其结果是细胞内酶释放到血液中，导致全身并发症。临床表现可能会有所不同，从受损肌肉释放的酶的血清水平無症状升高到容量减少、代谢和电解质异常以及急性肾损伤（AKI）等情况。替加环素导致横纹肌溶解临床上非常罕见，需要加强对该副作用的认识和重视。

关键词：替加环素;横纹肌溶解;多重耐药菌

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）13-02

替加环素是第一个新型甘氨酰环素类广谱抗菌药物，由米诺环素C-9位引入叔丁基甘氨酰胺基修饰而来[1] ，通过与核糖体30S亚单位结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成，除铜绿假单胞菌外，对多重耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药肠杆菌科细菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、非典型病原体、厌氧菌均具有抗菌作用，主要用于其他药物治疗无效的严重细菌感染[2]。近年来国内报道的替加环素不良反应包括药疹、血功能障碍、血小板减少、肝功能异常、急性胰腺炎、顽固性低血糖、肌酐升高等。在临床试验中，最常见的不良反应是恶心、呕吐和腹泻。

横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RM）是指一系列影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应的多种遗传性或获得性疾病导致的横纹肌损伤，使得细胞膜完整性改变，细胞内容物（如肌红蛋白、肌酸激酶、小分子物质等）漏出，多伴有急性肾衰竭及代谢紊乱。当血清肌酸激酶（CK）水平>1000 U/L或至少为正常上限的5倍时，诊断得到证实[3]。替加环素致RM未曾报道，发病率极低，发病机制尚不清楚。现将内蒙古医科大学附属医院神经外科重症监护室的1例因多重耐药菌感染患者在使用替加环素后导致RM的病例报告如下。

1.病例资料：

患者，55岁，女性，因“（家属代诉）头痛4天，伴左侧肢体麻木无力9小时，昏迷4小时”于2021-03-10入院。既往否认高血压、糖尿病、冠心病史，10天前因摔倒致腰椎粉碎性骨折并行腰椎钢钉植入固定术。查体：患者呈中-深昏迷，双侧瞳孔不等大等圆，右侧瞳孔散大，直径约6mm，左侧瞳孔直径约3mm，光反应迟钝，自主运动减少，各种反射均未引出。辅助检查：头颅CT提示;右侧颞顶叶脑出血（出血量>77.5ml），破入脑室及蛛网膜下腔，大脑镰下疝。头颈CTA未见明显异常。立即绿色通道行颅内血肿清除术+去骨瓣减压术后经积极对症治疗数天后患者由中-深昏迷转为浅昏迷。患者长期卧床并处于高感染风险的重症监护室住院第三天查痰培养鉴定结果提示肺炎克雷伯菌感染，给予头孢哌酮和左氧氟沙星对症治疗数天后患者白细胞、C反应蛋白、降钙素原等感染指标持续上升，再次复查痰培养提示感染鲍曼不动菌;胸部CT提示：双肺下叶炎症，左肺下叶纤维索条。患者多重耐药菌感染并行痰培养+药敏试验提示：对替加环素敏感。2021-03-29请呼吸科会诊后建议给予替加环素对症治疗并执行。2021-03-31出现深茶色尿，完善相关化验及检查，见表1，狼疮全项、ANCA全项均为阴性，未找到病因，继续目前治疗1天后发现尿色未见明显改变，并请相关科室会诊，考虑可能为药物引起的横纹肌溶解症。暂决定紧急停用替加环素并进行水化治疗，水化治疗后发现尿色逐渐变浅至恢复正常尿色。患者由浅昏迷转为昏睡后于2021-04-07转入康复科进行进一步诊治。

ALT：谷丙转氨酶 正常范围（7-40mmol/L）;AST：谷草转氨酶 正常范围（13-35mmol/L）;Urea：尿素 正常范围（2.2-7.2mmol/L）;Cr：血肌酐 正常范围（44-97umol/L）;UA：尿酸 正常范围（150-350umol/L）;CK：肌酸激酶 正常范围（0-250U/L）;CK-MB：肌酸激酶同工酶 正常范围（0-25U/L）;LDH：乳酸脱氢酶 正常范围（110-240）;cTnT-hs：肌钙蛋白T 正常范围（<0.014ng/ml）;RBC：红细胞 正常范围（0-25/ul）;WBC：白细胞 正常范围（0-10/ul）;BLD：尿潜血。

2.讨论：

横纹肌溶解症（RM）是指一系列影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应的多种遗传性或获得性疾病导致的横纹肌损伤，使得细胞膜完整性改变，细胞内容物（如肌红蛋白、肌酸激酶、小分子物质等）漏出，多伴有急性肾衰竭及代谢紊乱。RM是以严重的肌肉损伤导致肌肉疼痛、无力、肿胀为特点，是由多种病因引起的肌纤维内容物释放入血，从而引起一系列的病理生理改变。临床表现、病史、实验室检查、肌肉活检以及基因检测是诊断横纹肌溶解的有效工具，可以用来区分获得性与遗传性病因，后天获得性病因主要包括药物的滥用、药物或有毒物质的暴露、电解质紊乱、内分泌紊乱和自身免疫性肌病等[4]。临床主要表现为包括肌痛、肌无力及深色尿三联征。通常认为肌红蛋白阳性和肌酸激酶 ≥ 正常值5倍即可确诊 [5]。肌酸激酶是诊断横纹肌溶解症较重要且敏感的指标[6]，早期识别、诊断横纹肌溶解，是避免出现严重并发症的关键[7]。

替加环素是一种新型甘氨酰环素类抗菌药物，全称为9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，是继多西环素、米诺环素、美他环素后开发的新一代四环素类衍生抗生素。该药通过与核糖体30S亚单位结合抑制细菌蛋白质的合成而发挥抗菌活性，替加环素与核糖体的亲和力高于其他四环素类抗生素20倍。替加环素是广谱抗菌药物，对革兰阳性或革兰阴性需氧菌、厌氧菌，特别是泛耐药致病菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌和泛耐药鲍曼不动杆菌）均具有非常高的活性。主要用于治疗成年患者复杂皮肤、软组织感染和复杂腹腔内感染，如烧伤感染、深部软组织感染等，近年来也用于社区获得性肺炎的治疗。常见的不良反应有恶心（28.5%）、呕吐（19.4%）、腹泻（11.6）、局部静脉注射反应（8.2%）、感染（6.7%）、发热（6.3%）、腹痛（6.0%）、头痛（5.6%）[8]。查阅国内外文献得知替加环素罕见的不良反应有急性胰腺炎、低血糖、凝血功能异常、中毒性表皮坏死松解综合征等。替加环素致横纹肌溶解更是十分罕见，国内外未见报道。

本例患者在使用替加环素后出现深色尿，肌红蛋白阳性，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脱氢酶不断升高，并有肌酸激酶> 正常值5倍（见表1），可确诊患者为RM。紧急停用替加环素并经过水化补液治疗后，患者各项相关指标逐渐下降并恢复正常，防止了肾功能进一步損伤及恶化。虽然该患者在使用替加环素后发生了横纹肌溶解，我们及早地寻找病因并进行治疗后未发生任何其他的并发症。如诊治不及时会出现急性肾小球坏死或堵塞肾小球引起阻塞性急性肾衰竭、恶性心律失常、心跳及呼吸骤停等危及生命。RM治疗原则主要包括：积极治疗原发病，防止进一步的肌细胞破坏;预防急性肾功能衰竭等并发症的发生;快速识别潜在的危及生命的并发症。临床上加强对替加环素致RM的关注，早期识别、早期诊断、早期治疗可及早避免各种并发症的发生。该病例提示替加环素致RM的可能，提醒临床加强对这种罕见不良反应的重视。

最后，一旦出现并发症，对于并发症的治疗，现临床上主要是针对急性肾功能衰竭的相关治疗措施，除基础治疗外，最直接、有效的方法是血液净化治疗，其可以改善患者症状及预后，防止肾功能进一步恶化，提高治愈率，降低病死率[9]。

3.预后：

RM的预后取决于引起横纹肌溶解的原发病，早期的识别，治疗的时机、措施以及由其导致的并发症等，能够明确导致横纹肌溶解的病因并且在其尚未合

并严重并发症之前进行基础治疗和血液净化治疗，是改善患者预后、降低死亡率的关键。因此，对于替加环素引起的RM，我们要早期发现，在基础治疗的同时，积极查找替加环素致RM的发病机制，密切监测相关化验指标，尽可能避免出现严重并发症，提高患者的治愈率。

参考文献：

[1] 杨雪婷，郑鹏程，曹玮.138例患者替加环素应用分析[J].中国医院用药评价与分析，2018，18（9）：1243-1245，1249.

[2] 梅和坤，王瑾，柴栋，等.替加环素临床研究现状的分析[J].中国临床药理学杂志，2018，34（10）：1236-1239.

[3] Cabral Brian Michael I.，Edding Sherida N.，Portocarrero Juan P.，Lerma Edgar V.（2020）. Rhabdomyolysis. Dis Mon，66（8），101015. doi：10.1016/j.disamonth.2020.101015.

[4]Nance JR，Mammen AL.Dianostic evaluation of rhabdomyolysis[J].Muscle Nerve ，2015，51（6）：793-810.

[5] Chavez LO，Leon M，Einav S，et al.Beyond muscle destruction：A systematicreview of rhabdomyolysis for clinical practice [J].Crit Care，2016，20（1）：135.

[6] 仲艾芳，温建立，陈玉秀，等.横纹肌溶解症研究现状[J].承德医学院学报，2020，37（1）：69-73.

[7] 张淼，牛冬梅，杨蓓蓓，罗小静.超声诊断军事训练致横纹肌溶解症2例[J].人民军医，2019，62（06）;569-571.

[8] 李应辉，陆士奇.替加环素引起重症急性胰腺炎1例并文献复习[J].岭南急诊医学杂志，2020，25（06）：664-666.

[9] 陈斌专，王妍春.横纹肌溶解综合症的研究进展[J].分子影像学杂志，2017，40（4）：474-477.

基金支持的项目及编号：

1.内蒙古医学院附属医院重大项目

项目名称：Stat1基因对于神经胶质瘤的影响及机制的体内外实验研究。

项目编号：NYFY ZD 2014009

2. 内蒙古自治区自然科学基金项目（博士基金）

项目名称：Stat1基因在神经胶质瘤中的表达、作用及临床研究。

项目编号：2015BS0810

3.内蒙古自治区卫计委基金项目

项目名称：急性脑卒中患者序贯性肠内营养治疗的临床研究。

项目编号：201703093

4. 内蒙古自治区自然科学基金项目

项目名称：利用基因改造的腺相关病毒表达STAT1治疗小鼠神经胶质瘤的实验研究。

项目编号：2019LH08029