小剂量质子泵抑制剂预防内镜黏膜下剥离术后出血的多中心随机对照研究

钟日华

摘要： 目的：尽管质子泵抑制剂（PPI）被广泛用于预防内镜黏膜下剥离术（ESD）引起的胃出血，但对于这些患者的最佳治疗方案尚未达成共识。因此，本文研究间歇性使用低剂量 PPI 是否足以预防 ESD 后出血。方法：在几家医院进行多中心、非劣效性、随机对照试验。在ESD治疗后诊断为胃粘膜病变的连续合格患者被随机分配（1：1）接受间歇低剂量或持续高剂量PPIs治疗。三天后，所有患者口服埃索美拉唑40mg，每天一次，共8周。结果：间断低剂量组209例中有13例（6.2%，95%可信区间3.3-9.6）在7天内发生ESD后出血，连续高剂量组205例中有12例（5.9%，95%可信区间2.9-9.3）。绝对风险降低（ARR）为0.4%（-4.2，4.9）. ESD后1个月，低剂量组瘢痕期44例（21.1%，95%CI 15.8，26.8），高剂量组瘢痕期39例（19.0%95%CI 13.7，24.4）（P=0.875），低剂量PPI组住院费用低于高剂量组（P=0.005）。结论：间歇使用低剂量 PPI 足以预防 ESD 后出血。它可用于临床实践以预防 ESD 后出血并降低与 PPI 相关的成本。

关键词： ESD，PPI，ESD后出血，ESD相关性溃疡

【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）13-01

前言

内窥镜黏膜下剥离术 （ESD） 通常用于胃黏膜病变，例如早期胃癌 （EGC） 和腺瘤。 ESD 后出血是重要的并发症之一。通常情况下 ESD 后出血率为 0.6% 至 26.9%，大多数出血发生在手術后 24 小时内。[1]

许多研究都推荐质子泵抑制剂 （PPI） 来减少 ESD 后出血。[2]然而，对于接受 ESD 的患者，没有最佳的 PPI 方案。目前，治疗ESD后出血的临床实践主要基于消化性溃疡的方法。高剂量连续 PPI（80 mg 静脉推注 PPI，然后以 8 mg/h 连续输注 72 小时）已成为治疗消化性溃疡出血的标准做法。由于先前试验的研究设计，需要进一步阐明低剂量 PPI 在 后ESD 中的作用。同时，最近的研究描述了 PPI 增加了负面临床结果的风险，包括骨质疏松症、骨折、肺炎、肠道感染、慢性肾病、痴呆 、心肌梗塞和肝癌。因此，定义 PPI 的最低有效剂量可以降低医疗费用和不良事件风险。[3-4]本研究中，在预防早期胃癌和癌前黏膜病变 ESD 后出血方面，使用低剂量埃索美拉唑的方案优于高剂量方案。数据由中国几家医院提供，患者为胃ESD术后患者，试验采用多中心随机对照研究，观察ESD术后7天的出血率，评价小剂量PPI预防出血的有效性和安全性。

资料与方法

一、纳入与排除标准

纳入标准：诊断为早期胃癌或癌前病变并计划接受ESD治疗的18岁以上患者。

排除标准：（1）III级或IV级或严重合并症（如心血管疾病、出血性疾病、严重肝功能异常、肾功能异常和精神疾病）的患者;（2）服用一种或多种抗血小板药物或抗凝剂的患者;（3）有ESD后病变复发病史的患者;（4）患者不愿提供知情同意。

二、研究方法

本项多中心、非劣效性、随机对照临床试验于2017年9月30日至2019年7月30日在几家医院进行（如表1）。通过几家医院连续接受 ESD 手术的患者进行筛选，并评估其纳入试验。

ESD手术：ESD 程序分五个步骤进行。这些包括： 1.确定病变的范围和深度; 2.在病灶周围5mm处做圆周标记; 3. 生理盐水与肾上腺素和靛蓝胭脂红的混合液黏膜下注射; 4. 黏膜切开和黏膜下剥离采用双刀（KD-650L;Olympus Medical Systems，Tokyo，Japan）或钩刀（KD-620LR，Olympus Medical Systems，Tokyo，Japan）; 5. 对所有暴露的可见血管进行预防性电凝。[5]

本研究共纳入414例患者，根据低剂量组和高剂量组7天内ESD后出血率（6.2 % vs. 5.9 %），功效为93.2 %。统计者将结果（如表2和3）报告进行研究，以讨论并决定是否继续试验。在适当的情况下，连续变量表示为平均值 或中位数（第 25-75 个百分位数）。使用非劣效性检验（P < 0.025，非劣效性界限为 0.05）分析 ESD 后出血率，包括所有随机患者。计算绝对 ESD 后出血率差异 （95 % CI）、绝对差异、需要伤害的数量 （NNH） 和 95 CI%。[6]

结果

一、参与者和基线特征

低剂量和高剂量PPI组参与者的基线特征见表1。两组在性别、年龄、合并症、病变部位、术前病理诊断、胃萎缩程度等方面无显着差异。粘膜和幽门螺杆菌感染。低剂量组的中位 ESD 操作时间为 75.0 分钟（50.0-120.0），与高剂量组相似（P = 0.264）。两组ESD术后人工大小（包括最长人工溃疡直径、最短人工溃疡直径和人工溃疡面积）差异无统计学意义（P>0.05）。

二、ESD后出血

ESD 后 7 天总出血发生在低剂量组的 209 例中的 13 例 （6.2 %，95 % CI 3.4–9.6） 和 205 例中的 12 例 （5.9 %，95 % CI 2.9 %– 9.3 %）高剂量组。两组间无统计学差异。检验优效性的 P 值为 0.876，检验非劣效性的 P 值为 0.022（Z = 2.293）（非劣效性界限为 0.05）。绝对风险降低 （ARR） 和 95% CI 为 0.4% （- 4.2，4.9）。需要伤害的数量 （NNH） 为 273（表 2）。结果表明，273 名接受低剂量 PPI 治疗的患者仅比接受高剂量 PPI 治疗的患者多 1 次 ESD 后 7 天出血。

ARR：绝对风险降低（ARR=| CER-EER |），EER：实验事件率（高剂量PPI组）;CER：控制事件率（低剂量PPI组），NNH：发生一例不良反应所需治疗的病例数

在低剂量组中，13 名患者中有 8 名（61.5%）接受了内窥镜止血。 5 名患者在 ESD 后 24 小时内出现呕血，2 名患者出现黑便，1 名患者在 ESD 后第 7 天通过第二次内窥镜检查确认出血。一名患者在内镜治疗失败后接受了手术止血。只有一名患者因 ESD 后出血而住进重症监护室两天，并接受了两个单位的输血（表 3）。

在高剂量组中，12 名患者中有 6 名（50.0%）接受了内镜止血。 2 名患者在 ESD 后 24 小时内出现呕血，1 名患者出现黑便，3 名患者在 ESD 后第 7 天通过第二次内镜检查确认出血。一名患者因 ESD 后出血而住进重症监护室两天，并接受了 4 个单位的输血（表 3）。

讨论

这项多中心随机对照临床试验表明，在预防 ESD 后出血方面，小剂量埃索美拉唑不比使用大剂量埃索美拉唑输注的效果差，并且不影响 ESD 后一個月的溃疡愈合。低剂量 PPI可以有效预防 ESD 后出血。研究中，ESD 后总出血率为 6.0 % （25/414）。在 ESD 后出血的患者中，14 名（56.0 %，14/25）患者在 ESD 后 24 小时内发生。 24 名 （96.0 %，24/25） 患者通过非手术成功治疗了出血。 ESD后出血率低剂量组与高剂量组无显着差异。 研究结果表明，低剂量间歇性 PPI 足以预防 ESD 后出血，且具有成本效益。本研究结果为PPI预防ESD后出血提供了医学依据，对临床实践中降低PPI用量及相关不良反应具有一定的价值。

参考文献：

[1]S. Ono，M. Kato，Y. Ono，et al.，Effects of preoperative administration of omeprazole on bleeding after endoscopic submucosal dissection： a prospective randomized controlled trial，Endoscopy 41 （2009） 299–303.

[2]林三仁.中国消化病学科发展30年回顾与展望[J].中国实用内科杂志，2011，31（11）：827-831.

[3]H. Sachar，K. Vaidya，L. Laine，Intermittent vs continuous proton pump inhibitor therapy for high-risk bleeding ulcers： a systematic review and meta-analysis，JAMA Intern. Med. 174 （2014） 1755–1762.

[4]K.Mannen，S.Tsunada，M.Hara，et al.，Risk factors for complications of endoscopic submucosal dissection in gastric tumors： analysis of 478 lesions，J.Gastroenterol.45 （2010） 30–36.

[5]柴宁莉，冯佳，令狐恩强，等.聚羟基乙酸膜在内镜下黏膜剥离术后创面应用的初探[J].中华胃肠内镜电子杂志，2016，3（2）：54-60.

[6]B.E. Lee，G.H. Kim，G.A. Song，et al.，Continuous infusion versus intermittent dosing with pantoprazole for gastric endoscopic submucosal dissection，Gut Liver 13 （2019） 40–47.