扩散加权成像在评估宫颈癌预后中的应用现状

刘丽秋，张继

1.大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116044；2.泰州市人民医院医学影像科，江苏 泰州 225300

宫颈癌在全球女性恶性肿瘤中发病率及死亡率位列第四。2018年世界范围内宫颈癌新发病例约57万人，死亡病例约31.1万人[1]，其中发展中国家病例约占87%[2]。影响宫颈癌预后的因素主要包括肿瘤体积、分期、病理类型、淋巴结转移情况等。由于宫颈癌早期症状隐匿，一旦发现多处于中晚期，故早期确诊、早期治疗尤为重要。磁共振扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)通过检测病变组织内信号变化、观察病变区信号强度和定量测量表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)间接反映病灶微观结构的变化，在形态学变化前即可发现病变。其临床应用价值主要包括病灶检出及定性、评估病理特征、对疾病进行临床分期、评价治疗效果及预测预后情况等。目前，DWI作为常规磁共振成像序列(magnetic resonance imaging，ΜRI)的补充已深入研究并广泛应用于我国宫颈癌的临床诊断与治疗中，但对于早期评估其预后的应用及相关研究较少。基于此，本文简述了磁共振扩散加权成像技术在评估宫颈癌预后中的研究进展，包括评估其病理特征、探讨ADC值与宫颈癌预后相关因素的相关关系等方面，以期为宫颈癌的临床诊断及预后提供更可靠依据。

1 DWI基本原理及相关参数

DWI通过对活体内水分子扩散受限程度的监测来反映病变的细胞密度、核质比等生物学信息，在临床(尤其是在神经领域)及基础研究中都产生了重大影响。DWI通常由0 s/mm2、800～1 000 s/mm2两个b值构成。关于b值的选择，有研究表明b值取1 300 s/mm2和1 600 s/mm2时观察宫颈癌病灶的效果最佳[3]。在肿瘤、脓肿、纤维化等细胞密度高的组织中，水分子扩散运动受限，因此在高b值DWI图像上表现为明显的高信号。除定性诊断疾病外，DWI还可以通过定量测量ADC值获得肿瘤微结构的信息。ADC值与病变区细胞密度密切相关，病变组织细胞密度越高，相应病变区内水分子扩散运动的受限程度就越高，在ADC图上显示为低信号，ADC值则越低[4]。除此之外，影响ADC值的因素还包括细胞及细胞核大小、细胞膜通透性、细胞外成分(如胶原纤维和细胞外基质)等。DWI对宫颈癌的研究主要集中在测量ADC值、对病灶进行定量分析。恶性肿瘤的ADC值往往较正常组织低。大多数研究所采用的ADC值测量方法是在肿瘤直径最大的切面选取单个环形感兴趣区或手动勾画最大的感兴趣区，此外也可以采用全容积方式逐层勾画感兴趣区。

2 DWI在评估宫颈癌预后中的应用

2.1 在评估宫颈癌病理特征中的应用 宫颈鳞癌最常见，约占69%，腺癌其次，约占25%，其他病理类型罕见。病理类型和分化程度是决定宫颈癌治疗方式、治疗疗效和患者生存期限的重要因素。研究表明宫颈腺癌的5年存活率较鳞癌低10%～20%[5]，是复发高危因素，常见复发部位有残余宫颈、阴道穹窿及宫旁组织等，且腺癌对放疗敏感性较差，预后差。因此，对宫颈癌病理类型的鉴别对患者预后具有十分重要的意义。目前研究表明，DWI在区分肿瘤病理类型、分化程度等方面具有一定价值。宫颈腺癌的ADC值通常高于鳞癌，而对于分化较差的肿瘤，细胞密度增加、细胞核增大、着色度和核质比增高可能导致ADC值明显下降。GU等[6]对103例宫颈鳞癌和17例宫颈腺癌患者的数据统计分析后发现，宫颈鳞癌ADC平均值(0.919±0.113)×10-3mm2/s低于宫颈腺癌ADC平均值(0.999±0.184)×10-3mm2/s，差异有统计学意义。黄文亮等[7]分别测量了43例宫颈鳞癌及8例宫颈腺癌b值分别为0 s/mm2、800 s/mm2时的ADC值，发现鳞癌ADC值低于腺癌，认为ADC值在一定程度上可以反映宫颈癌的病理类型。张洁等[8]研究发现，在不同b值时，宫颈鳞癌和腺癌的ADC值差异均有统计学意义。造成这一差异的原因可能是宫颈腺癌的黏液分泌增加影响了水分子扩散，从而导致腺癌与鳞癌ADC值的差异。此外，黄文亮等[7]认为，与中、高分化组相比，低分化组ADC值较低。XUE等[9]对53例宫颈癌统计分析，其中高分化组ADC平均值为(1 143.67±103.19)×10-6mm2/s，中分化组ADC平均值为(1 065.55±154.79)×10-6mm2/s，低分化组ADC平均值为(1 033.03±192.58)×10-6mm2/s，差异具有统计学意义，从而证明ADC值可以无创的预测宫颈癌的分化程度。DOWNEY等[10]的研究结果也证实了这一结论。SCHOB等[11]的研究指出了低分化组宫颈癌ADC最小值明显低于高分化组。这可能是由于高分化肿瘤组织结构在一定程度上与健康宫颈组织相似，因此ADC值更接近于健康宫颈组织。相反，低分化肿瘤与健康宫颈组织相比表现出明显的形态学差异，相应的ADC值也明显降低。

2.2 在监测淋巴结转移中的应用 宫颈癌术前影像学检查判断淋巴结转移情况对临床治疗意义甚大。目前，常规ΜRI检查对直径不足1 cm的转移性淋巴结敏感性较低，而淋巴播散通常与原发肿瘤的组织学变化有关，DWI因其特殊的成像原理有望成为检测盆腔转移性淋巴结的重要手段。已有研究证实，DWI联合T2加权成像的影像学特征可以更准确地检出转移性淋巴结。XUE等[12]以0.921×10-3mm2/s为ADC截断值诊断转移性淋巴结灵敏度为100%，特异度为86%，证实了正常淋巴结和转移性淋巴结间ADC值存在明显差异，认为ADC值可以用于鉴别转移性淋巴结。王志涛等[13]认为，转移性淋巴结ADC平均值及ADC最小值均低于非转移性淋巴结。然而，SONG等[14]研究了DWI能否鉴别正常大小的转移性淋巴结，认为正常大小的转移性淋巴结与良性淋巴结之间的ADC值差异不明显；但是，原始病灶的ADC值可以预测肿瘤的恶性程度及淋巴结转移潜力。ΜONGULA等[15]和徐姝等[16]的研究也证实了与无转移组病例相比，转移组的宫颈癌ADC平均值更低，这可能提示了宫颈癌ADC平均值越低，病灶的转移风险越大。YU等[17]认为，从宫颈癌原发病灶的ADC图中衍生的影像组学特征一定程度上可以预测Ⅰb-Ⅱa期宫颈鳞癌患者的盆腔淋巴结转移，这可能有助于临床针对性治疗。目前，多数研究认为ADC值可鉴别转移性淋巴结，且可预测宫颈癌的淋巴结转移潜力，但对于正常大小的转移性淋巴结鉴别困难，尚需进一步研究。

2.3 与其他预后相关因素的关系

2.3.1 与Ki-67指数的相关关系 细胞增殖指数Ki-67为ΜIB1单克隆抗体染色图像中染色细胞核的百分比，其指数增加代表了细胞增殖活跃，反映肿瘤细胞的增殖速率。Ki-67阳性者反映组织细胞侵袭性强且易复发，预后较差。既往研究表明，与正常宫颈组织和癌前病变相比，浸润性宫颈癌Ki-67指数显著增高[18]，说明浸润性宫颈癌的细胞增殖活性显著增加。SUROV等[19]和韦明珠等[20]研究证实了宫颈癌ADC值与Ki-67指数具有相关性且呈负相关，差异有统计学意义。这可能是由于宫颈癌细胞增殖活性增加，病变区细胞密度增加等因素导致水分子弥散运动受限，从而使病灶在DWI图像上表现为高信号，相应的ADC值减低。而凌蕾等[21]则认为宫颈癌ADC值与Ki-67指数之间的相关性较弱，可能是由于ADC平均值无法准确地反映病灶最具代表性的病理学特点。对各种肿瘤的荟萃分析也发现，ADC最小值与Ki-67指数的相关性比ADC平均值更强[22]，原因可能是ADC最小值代表病变组织增殖最活跃的部分，因此与Ki-67指数的相关性更强。YANG等[23]对96例侵袭性宫颈癌患者(其中69例无淋巴血管侵犯，27例有淋巴血管侵犯)对比研究后发现，淋巴血管侵犯阳性组的Ki-67指数显著高于淋巴血管侵犯阴性组，这说明了Ki-67指数越高，肿瘤的侵袭风险越高。此外，该研究证实ADC最小值与Ki-67指数以及淋巴血管侵犯状态呈负相关。然而，此研究中淋巴血管侵犯阳性组与阴性组间的ADC值无显著差异，可能的原因是同为侵袭性宫颈癌，两组间细胞差异较小，此结论有待深入研究。目前已有研究证实，在食管鳞状细胞癌及头颈部鳞状细胞癌中，Ki-67高表达组的ADC平均值要显著低于Ki-67低表达组，即两者间呈负相关[24-25]。ΜEYER等[26]的研究发现，直肠癌ADC平均值与Ki-67指数不具有相关性。

2.3.2 与VEGF表达的相关关系 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管内皮细胞特有的一种可以促进内皮细胞增殖及血管生成并增加肿瘤血管通透性的有丝分裂原，在肿瘤血管生成过程中的表达与分布密切相关。VEGF过表达常意味着肿瘤为富血供病变，恶性程度高且预后较差。有研究者推测ADC值能反映VEGF的表达情况。以往文献报道，食管癌、胰腺癌、卵巢癌和宫颈癌中ADC值与VEGF的表达呈正相关，其基本原理是VEGF表达的增高使得肿瘤新生血管增多，血管内快速质子增多，因此ADC值越高。相反，甲状腺癌、肝癌、直肠癌、前列腺癌中ADC值与VEGF表达呈负相关。ZHANG等[27]回顾了2000—2011年发表的相关文献，综合结果提示VEGF与宫颈癌患者的不良预后显著相关。LIU等[28]研究证实了宫颈癌最大ADC差值与VEGF表达水平之间呈正相关，因此，未来ADC值有望用以评估肿瘤新生血管情况。在叶斌强[29]的研究中，ADC平均值随着VEGF阳性表达升高而呈渐进性增加，但差异无统计学意义。表明DWI可以在一定程度上反映宫颈癌灌注相关的组织病理学特征。然而，ΜEYER等[30]认为ADC值与VEGF之间无显著的相关性，原因可能是只有当b值低至200 s/mm2时，DWI对灌注敏感[31]，而目前研究普遍采用高b值，故所得ADC值不能反映肿瘤灌注情况。且一项关于头颈部恶性肿瘤的初步研究证实了微血管密度与ADC值不具有相关性，并指出DWI不能反映肿瘤灌注相关的组织病理学特征[32]。如果影像学检查能够准确预测宫颈癌中VEGF的表达，将可无创性评估肿瘤血供情况，为临床制定治疗方案提供更有效信息。且当ADC值对VEGF表达引起的组织灌注相关病变足够敏感时，DWI可能有助于评估VEGF靶向治疗的治疗反应。

3 小结

DWI可提供除形态学改变外的肿瘤细胞微结构及细胞膜完整性等功能学信息，有助于发现疾病并描述其特征。较常规ΜRI相比，DWI的加入显著提高了影像报告的准确率，且避免了磁共振动态增强成像的造影剂致敏风险及费用问题，在宫颈癌的诊断与分期、评估病理特征、监测淋巴结转移、评价放化疗疗效及预后评估等方面显现出巨大的优势，尤其是ADC值对宫颈癌预后情况具有客观评估价值，未来可进一步通过探寻ADC值与宫颈癌预后相关因素的关系无创的量化其恶性程度并评估其预后。然而由于成像设备及扫描方式不同，扫描参数各异，致使各研究结果尚无法统一。DWI成像的参数标准化问题有待今后进一步研究。随着科学技术的进步和ΜRI技术的不断完善和发展，DWI将在女性恶性肿瘤的诊断中显示出更广阔的应用前景。