替格瑞洛联合依诺肝素治疗急性冠脉综合征的疗效及对患者心功能、外周血管内皮功能及Gensini评分的影响

屈文静，李倩

延安市人民医院急诊科1、心血管内科2，陕西 延安 716000

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是由冠状动脉不稳定而引起的急性血管综合征，病理表现为斑块侵袭或破裂、血管闭塞、内皮细胞受损以及血栓形成等，其主要发病机制为内膜浅表糜烂、不稳定斑块纤维帽破裂[1-2]。患者治疗过程中往往伴随高血压、糖尿病、高血脂等慢性疾病，会进一步增加心脏负荷，引起严重心血管不良事件(心律失常、心肌梗死、心力衰竭等)，增加死亡风险[3]。目前临床治疗的关键在于抑制血小板聚集、稳定粥样硬化斑块以及改善血流状态[4]。依诺肝素是由普通肝素解聚制备而成的小分子肝素，可与抗活化凝血因子Xa结合，发挥抗血栓形成功能和溶血栓作用，但单药使用时抑制血小板聚集的疗效有限。替格瑞洛则是强效、快速抗血小板聚集药物，可抑制血清炎性因子水平，改善内皮功能，与依诺肝素联用可有效治疗冠心病[5-6]。ACS患者内皮细胞受损可导致冠状动脉痉挛、收缩，血小板聚集和血栓形成等，其中内皮功能障碍是冠状动脉粥样硬化心脏病的始动因素，因此可通过评估外周血管内皮功能状态而反映疾病进展和治疗效果[7]。Gensini评分是临床常用的评估冠状动脉病变严重程度的评分体系，李妍等[8]研究发现Gensini评分可反映颈动脉粥样硬化斑块易损性，预测ACS发生风险。因此本文将以Gensini评分、内皮功能、心功能作为疗效指标，进一步评估替格瑞洛联合依诺肝素治疗ACS的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取延安市人民医院2019 年8月至2020年10月期间收治且符合以下纳入和排除标准的100 例老年ACS 患者为研究对象，按照随机数表法分为对照组和观察组，每组50例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者入组前均签署知情同意书。

表1 两组患者的基线资料比较

1.2 纳排标准 纳入标准：(1)符合中国医师协会急诊医师分会2016年颁布的《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》中关于ACS的诊断标准[9]；(2)心电图显示ST-T 无明显改变，但伴随心绞痛症状，且肌损伤标志物(肌酸磷酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白等)明显升高，或者ST-T明显改变，且伴随心绞痛；(3)病例资料完整，治疗依从性高。排除标准：(1)肾、肝等重要脏器功能障碍或造血系统疾病者，心功能分级Ⅳ级；(2)严重心律失常、瓣膜病、心包积液、心肌病等心脏疾病，既往恶性肿瘤，自身免疫性疾病；(3)认知功能障碍，药物过敏。

1.3 治疗方法 两组患者均行常规治疗。常规治疗包括卧床休息、吸氧、硝酸酯类药物、β受体阻滞剂以及抗凝治疗等。其中对照组口服肠溶阿司匹林片(拜耳医药保健有限公司；100 mg/片)，首次负荷剂300 mg，次日100 mg/次，1次/d。并于皮下注射依诺肝素钠(深圳市天道医药有限公司；0.2 mL/20 mg)，给药剂量0.1～0.6 mL，1次/d，7 d/周期，连续注射5 d后暂停2 d，接着进入下个周期，共治疗两周。观察组患者在对照组治疗基础上服用替格瑞洛(瑞典AstraZeneca AB 公司；90 mg/片)，首次负荷剂量为180mg，维持剂量为90 mg/次，2次/d，持续治疗2周。

1.4 观察指标与评价(检测)方法 (1)临床治疗效果：参照《内科学》的评价标准进行疗效判定[10]。显效：心绞痛发作次数减少超过80%，临床病症基本消失，且心电图恢复至正常状态。有效：心绞痛发作次数为50%～80%，临床病症显著减轻，且心电图明显改善。无效：心绞痛、临床病症、心电图均无明显改善，甚至严重。总有效率=(显效+有效)/总例数。(2)心功能指标：治疗前及治疗2 周后采用心脏彩超检测左室射血分数(LVEF)、每搏量(SV)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末内径(LVESD)，以上参数均测定于呼气末，包括连续的3 个心动周期，最终取平均值。(3)6 min步行试验：治疗前及治疗2周后，患者在长约50 m 的平坦走廊上以最快的速度往返行走完6 min，若试验中出现严重的心绞痛、呼吸困难、恶性心律失常等症状时应立即停止试验，短暂休息后待症状减退可继续行走，累计6 min 步行结束时记录最终行走距离，测试2 次取最佳值[11]。(4)冠状动脉狭窄严重程度[12]：采用Judkin法经股动脉径路，每根血管投照至少3 个体位，由经验丰富的2 位以上心内科介入医生完成。采用Gensini 评分系统评估患者冠脉狭窄严重程度，主要是根据患者病变部位系数以及回旋支、前降支、右冠的内径狭窄程度评分进行判定，Gensini 评分为所有节段分值之和。每支血管根据狭窄程度设定分值：管腔狭窄≤25% (1 分)、26%～50% (2 分)、51%～75% (4 分)、76%～90% (8 分)、91%～99% (16 分)、100%分(32分)。冠状动脉分为15段，不同节段乘以对应系数：第一对角支×1；第二对角支×0.5；右冠状动脉近、中、远段以及后降支均×1；左前降支近段、中段、远段分别×2.5、1.5、1；左主干病变×5；左回旋支近段、中段、远段、后降、后侧支分别×2.5、1.5、1、1、0.5。(5)外周血管内皮功能以及凝血功能指标：于治疗前、治疗2周后清晨空腹12 h 采集外周静脉血4 mL，未经抗凝处理，3 000 r/min 离心10 min，取上清于-70℃保存。采用ELISA法检测外周血一氧化氮(NO)水平以及内皮素1(endothelin 1，ET-1)水平。并采用Endo-PAT 无创内皮功能检测仪测定患者外周血管反应性充血指数(reactive hyperemia index，RHI)。采用Thrombolyzer XRM型凝血分析仪(德国BE 股份有限公司)检测纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、纤溶酶原激活剂抑制因子(PAI-1)水平。(6)不良心血管事件：记录治疗期间两组患者的主要不良心血管事件发生情况。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0 统计软件分析数据,计数资料比较采用χ2检验，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为94.0%，明显高于对照组的80.0%，差异有统计学意义(χ2=4.332，P=0.037＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的心功能指标比较 治疗后，两组患者的LVEDD、LVESD 明显下降，LVEF、SV 明显升高，且观察组各指标水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的心功能指标比较()

表3 两组患者治疗前后的心功能指标比较()

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 两组患者治疗前后的6 min 步行距离及Gensini 评分比较 治疗后，两组患者的6 min 步行距离明显增加，而Gensini 评分明显降低，且观察组各水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的6 min步行距离及Gensini评分比较()

表4 两组患者治疗前后的6 min步行距离及Gensini评分比较()

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.4 两组患者治疗前后的凝血功能指标比较 治疗后，两组患者的凝血功能指标呈现不同程度的变化，其中FIB、D-D、PAI-1 均明显降低，t-PA 均明显增加，且观察组指标降低程度明显优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的凝血功能指标比较()

表5 两组患者治疗前后的凝血功能指标比较()

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.5 两组患者治疗前后的外周血管内皮功能指标比较 治疗后，两组患者内皮素1水平明显降低，NO、RHI明显增加，且观察组各水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后的外周血管内皮功能指标比较()

表6 两组患者治疗前后的外周血管内皮功能指标比较()

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.6 两组患者术后主要不良心血管事件比较 两组患者术后主要心血管事件为心律失常、再发心肌梗死以及心力衰竭，观察组患者不良心血管事件发生率略低于对照组，但差异无统计学意义(χ2=1.329，P=0.249＞0.05)，见表7。

表7 两组患者术后主要心血管事件比较(例)

3 讨论

尽管经皮冠状动脉介入术(PCI)是治疗ACS 的最佳方案，但是目前仅不到1/3 的患者接受PCI，高危ACS 患者接受PCI 治疗比例更低(约1/4)，绝大多数患者选择保守治疗(抗血小板治疗)，其中阿司匹林联合氯吡格雷是治疗ACS的经典方案[13-14]。氯吡格雷作为前药，需要在肝细胞色素P450酶(CYP2C19)的作用下形成活性代谢产物才能发挥药效，由于存在CYP2C19基因多态性的现象，导致疗效个体差异较大[15]。替格瑞洛作为新型、强效的抗血小板聚集药物，具有吸收快，起效迅速等优点，同时贾珠银等[16]研究发现，在常规治疗(抗心肌缺血、调脂、抗血栓)基础上使用阿司匹林联合替格瑞洛疗效显著，可有效降低血小板聚集，提高临床疗效，且不增加出血风险，安全性较好。本研究发现，治疗后观察组的总有效率明显高于对照组，表明在阿司匹林、依诺肝素治疗基础上使用替格瑞洛可明显提高治疗效果，与高燕等[17]报道一致。阿司匹林通过抑制炎性因子的释放而稳定动脉粥样硬化斑块，以及通过抑制血小板内花生四烯酸转化为血栓烷而抑制血小板的激活、聚集，在临床上常与其他抗凝药物联用，协同发挥作用。依诺肝素通过抑制IIa活性而影响血浆纤溶酶原水平，从而改善血凝状态和血流动力学状态，同时替格瑞洛抑制二磷酸腺苷介导的血小板活化和聚集[18]，三药联用从不同机理发挥药理作用，进一步提高治疗效果。本文研究发现，两组患者术后主要心血管事件为心律失常、再发心肌梗死以及心力衰竭，两组患者不良心血管事件发生率差异无统计学意义，表明在对照组基础上加用替格瑞洛并不会明显增加不良心血管事件风险。另外，研究发现在临床实践中阿司匹林的副作用较多，可通过降低阿司匹林用量而降低出血事件、心血管事件风险[19]，因此观察组患者在保证疗效的前提下可适量的降低阿司匹林用量，从而提高用药安全性。

内皮功能损伤是引起动脉粥样硬化的关键因素，替格瑞洛在发挥抗血小板作用的同时，还可通过提高CD34 的水平而改善冠脉系统内皮功能，从而抑制动脉粥样硬化进展[20]。本次研究结果显示，经治疗后两组患者内皮素1水平明显降低，NO、RHI显著增加，且观察组各水平明显优于对照组(P＜0.05)，表明替格瑞洛联合依诺肝素可显著改善患者内皮功能，从而降低血管炎性反应和改善动脉粥样硬化状态，进而降低心脏负荷，改善心脏功能。分析认为，替格瑞洛作用于P2Y12ADP 受体，激活内皮型NO 合酶，提高NO 利用率[21]，故而治疗后NO 水平显著增加。同时，陈俊华等[22]研究发现，替格瑞洛可改善ACS患者外周血管内皮依赖性舒张功能，有效调控患者NO、RHI以及ET-1水平，从而保护血管内皮功能。依诺肝素可促进心缺血患者侧支循环的建立，增加心脏血液灌注和心肌供氧，同时还能增加脂蛋白脂肪酶活性，诱导游离胆固醇转变为高密度脂蛋白-胆固醇[4]，从而改善ACS患者血液高凝状态，故而使得患者凝血相关指标(FIB、D-D、PAI-1、t-PA)显著改善。高凝状态的改善可降低血管内皮细胞损伤和通透性，避免血小板功能性改变和微血栓形成，同时患者NO的增加以及内皮素1的降低可进一步舒张血管和增加心脏血流灌注，从而降低心脏负荷和改善心肌代谢，故而经治疗后患者心功能指标(LVEDD、LVESD、LVEF、SV)显著改善。另外，阿司匹林抑制炎性因子释放，联合使用替格瑞洛进一步降低炎性因子对血管内皮的损伤，改善动脉粥样硬化状态，故而观察组患者治疗后血流状态显著改善，Gensini评分显著降低。徐风燕等[15]研究发现，替格瑞洛可以抑制ACS 患者的IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎性因子释放，从而减轻动脉炎性反应，还能通过抑制血栓形成、血小板聚集以及改善缺血低氧环境，从而有效抑制粥样硬化斑块进展，最终改善患者心功能，降低心血管事件风险，以及减缓ACS进展。

综上所述，替格瑞洛联合依诺肝素治疗ACS可有效改善患者的心功能、外周血管内皮功能以及凝血状态，降低Gensini评分，临床应用效果显著。