小剂量哌罗匹隆联合氟伏沙明治疗更年期抑郁的疗效观察

张献强，钟宇龙，朱艳玲

（广州市民政局精神病院，广东广州 510430）

更年期抑郁是更年期常见的精神疾病类型，临床调查发现该症女性发病率高于男性，且多发于围绝经期。女性更年期抑郁多数起病缓慢，且主要症状为焦虑、情绪抑郁、自身情绪恶化、自我责备及存在自罪观念，严重者伴有自杀倾向。近年来我国女性受多种因素影响，更年期抑郁症发病率逐年递增，且临床防治形势不容乐观。既往临床采用一线选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）治疗更年期抑郁症，该药虽能显著改善患者抑郁症状，但伴有不同程度不良反应，影响更年期抑郁症的治疗效果[1]。相关文献报道小剂量非典型抗精神病药物联合抗抑郁药物治疗抑郁症的疗效显著[2]。哌罗匹隆（perospirone）属非典型抗精神病药物，其可作用于5-HT、多巴胺（DA）受体发挥抗抑郁的辅助作用[3]。近年来，有学者将哌罗匹隆与抗抑郁药物联合使用，取得了较明显的成效[4]。因此本研究在氟伏沙明（fluvoxamine）治疗的基础上，予以小剂量哌罗匹隆治疗更年期抑郁患者，旨在探究小剂量哌罗匹隆联合氟伏沙明治疗更年期抑郁的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2019 年1 月－2020 年12 月在我院诊疗的更年期抑郁症女性患者92例，依配对法将其观察组和对照组各46例。

纳入标准：①均符合《国际疾病诊断与分类标准第十版》[5]（ICD-10）中关于抑郁症的诊断标准；②抑郁发病于更年期；③均具良好依从性；④患者及家属均自愿参与研究且知情同意；⑤近3个月内未接受抗抑郁药物治疗。排除标准：①伴有严重脏器类病症；②具明显自杀倾向；③对本研究中药物过敏者；④伴有癫痫史；⑤有心脏起搏器、心脏支架等金属物质植入史；⑥临床基础资料缺失。本研究经报医院伦理委员会通过，患者或者家属均签署知情同意书。

对照组年龄41～58 岁，平均（49.51±2.35）岁，病程3个月～5年，平均（2.63±0.22）年，体重指数（BMI）18.69～31.24 kg/m2，平均（24.88±1.14）kg/m2，病情严重程度[5]：轻度23 例、中度18 例、重度5 例；观察组年龄40～58 岁，平均（49.25±2.17）岁，病程4个 月～5.5 年，平均（2.49±0.27）年，BMI 18.77～31.33 kg/m2，平均（24.59±1.02）kg/m2，病情严重程度：轻度24 例、中度16 例、重度6 例。两组平均年龄、病程及BMI 等临床资料经统计学分析，显示具可比性（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 予马来酸氟伏沙明（fluvoxamine maleate）片治疗，口服给药马来酸氟伏沙明片（商品名：瑞必乐，丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20058921，规格：50 mg/片），起始剂量50 mg/次，后据患者病情实际情况调整给药剂量，维持剂量在100 mg/d。持续给药时间6周。

1.2.2 观察组 基于对照组基础上联用小剂量哌罗匹隆。马来酸氟伏沙明给药方式及剂量等均与对照组一致，并联用盐酸哌罗匹隆片（商品名：康尔汀，丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20080217，规格：4 mg/片），小剂量口服给药，剂量8～12 mg/d，持续给药时间6周。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗有效率 于治疗结束后，对患者治疗有效率进行评价。评价标准[6]：基本痊愈：患者症状消除，汉密顿抑郁量表（HAMD-17）评分的减分率≥75%；显效：症状缓解，HAMD-17 评分的减分率为50%～74%；有效：HAMD-17 评分的减分率为25%～49%；无效：症状无变化。

1.3.2 焦虑和抑郁评估 采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估焦虑，总分56 分，无焦虑＜7 分，可能焦虑7～14 分，肯定焦虑15～21 分，明显焦虑22～29分，严重焦虑＞29分。采用汉密顿焦虑量表（HAMA）评估抑郁。评分标准：无抑郁≤7分，7分＜轻度抑郁≤17分，17分＜中度抑郁≤24分，重度抑郁＞24分。

1.3.3 血清学指标[7]抽取患者晨起空腹状态下外周静脉血3 mL，置于干燥抗凝管中，通过离心机离心后获得上层血清，置于冰箱中贮存待检。采用酶联免疫吸附性试验（ELISA）及其配套试剂盒（上海酶联生物科技）检测γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）水平。

1.3.4 睡眠质量评估 采用匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）的进行睡眠质量评估，包含7个维度，即睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物及日间功能，最终评分越高表明睡眠质量越差[8]。

1.3.5 用药不良反应发生率 观察治疗前后血常规肝肾功能的变化；观察用药后不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

数据通过统计学软件SPSS23.0 录入处理，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用卡方（χ2）检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗有效率比较

观察组疗效有效率93.48%，高于对照组84.78%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较Table 1 Comparison of curative effect between the two groups [n(%)]

2.2 两组HAMA及HAMD-17评分比较

治疗前两组HAMA 和HAMD-17 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组HAMA和HAMD-17 评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组HAMA 和HAMD-17 评分治疗前后组内比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 两组HAMA及HAMD-17评分比较Table 2 Comparison of HAMA and HAMD-17 scores between the two groups(n=46,score,)

表2 两组HAMA及HAMD-17评分比较Table 2 Comparison of HAMA and HAMD-17 scores between the two groups(n=46,score,)

2.3 两组血清学相关指标GABA、5-HT水平比较

治疗前两组GABA、5-HT 水平组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组GABA、5-HT水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组治疗前后GABA、5-HT 水平组内比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 两组血清学相关指标GABA、5-HT水平比较Table 3 Comparison of serum GABA and 5-HT levels between the two groups(n=46,)

表3 两组血清学相关指标GABA、5-HT水平比较Table 3 Comparison of serum GABA and 5-HT levels between the two groups(n=46,)

2.4 两组PSQI评分比较

治疗前两组PSQI评分组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后PSQI 评分观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组PSQI 评分治疗前后组内比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表4。

2.5 两组用药后不良反应发生率比较

两组治疗前后常规检查血常规、肝肾功能，均未发现明显异常；出现临床常见不良反应见表4。经对症处理或观察后不良反应均能耐受或缓解。两组用药后常见不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表4 两组PSQI评分比较Table 4 Comparison of PSQI scores between the two groups(n=46,)

表4 两组PSQI评分比较Table 4 Comparison of PSQI scores between the two groups(n=46,)

表5 两组用药后不良反应发生率比较Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups [n(%)]

3 讨论

更年期抑郁症属于常见更年期相关精神类病症，文献报道该症的发生与女性月经及神经内分泌功能紊乱相关，其中最为明显的为性腺功能衰减、性激素分泌不足，该症的三联特征为思维缓慢、情感低落及意志减退[9]。临床治疗该症多以药物控制为主，如抑郁症一线药物SSRI 制剂。SSRI 主要是特异性或选择性抑制5-HT 再摄取，使突触间隙5-HT含量升高发挥抗抑郁作用，常用药物有马来酸氟伏沙明。有相关文献报道一线抗抑郁药物联合小剂量非典型抗精神药物的疗效显著，后者能辅助提升前者的效果，具一定安全性[10]。

本研究探讨更年期抑郁症女性患者通过小剂量哌罗匹隆联合氟伏沙明治疗的疗效及不良反应等，结果显示观察组疗效有效率93.48%，高于对照组的84.78%（P＜0.05）；治疗后观察组HAMA 评分、HAMD-17评分、PSQI评分均低于对照组（P＜0.01）；治疗后观察组血清学相关指标GABA、5-HT 水平均高于对照组（P＜0.01）；两组治疗前后常规检查血常规、肝肾功能，均未发现明显异常。两组用药后常见不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。上述结果证实联合用药方案的抗抑郁效果显著，能显著缓解症状，促使神经递质等的释放，改善睡眠质量，联合用药后不良反应并未明显增加。

GABA 属于抑制性神经递质的一种，又称为γ-氨基丁酸，作用为改变离子的通透性，促使神经细胞的超极化，具有对机体多功能调节的效果。5-HT属于单胺类神经递质的一种，主要活性部位是吲哚胺，在脑中大量存在，具较强的平滑肌刺激和血管收缩功能。当5-HT 水平降低会导致海马齿状回神经的传导速度变缓，因此5-HT水平与抑郁症的发生严密相关。发生抑郁症时，患者的GABA、5-HT 水平会明显降低，可以作为判断抑郁症的特征性指标。通过对血清指标的测定，能够判断患者病情的好转程度。通过联合用药后上述两种血清学指标水平均升高，说明减轻了更年期女性的抑郁程度。

哌罗匹隆属于临床常用非典型抗精神病药物，是多巴胺D2、5-HT2A受体的拮抗剂，通过拮抗5-HT2A受体，以此发挥抗抑郁症的效果，在临床中常用作为抗精神病药物的增效剂。除此之外哌罗匹隆也是5-HT1A受体激动剂，作为非典型抗精神病药，哌罗匹隆通过激动5-HT1A受体，以此直接发挥抗抑郁作用，其抗抑郁作用并不依赖于神经元本身释放5-HT量的多少，当与氟伏沙明联用时协同抗抑郁的作用更好[11]。小剂量哌罗匹隆用药后产生的抗抑郁相关不良反应较为轻微，经对症处理或者观察后均能耐受或者缓解；加之哌罗匹隆阻滞中枢受体的选择性与针对性强，用药后主要选择作用于中脑-边缘多巴胺通路，对其他多巴胺通路的阻滞作用少，故而用药后不良反应少见[12]。而二者联合应用，一方面可以提高神经突触间隙5-HT浓度，增加神经传导发挥抗抑郁作用。另一方面通过哌罗匹隆对5-HT1A受体的拮抗作用，强化药物作用效果。此外，由于哌罗匹隆具有较强的中枢受体阻滞作用，可以在很大程度上减少其他多巴胺通路阻滞作用，进而能够降低锥体外系不良反应，增加临床用药安全性。本研究显示小剂量哌罗匹隆联合氟伏沙明治疗更年期抑郁症的作用强于单一用药氟伏沙明，且安全性高，进一步对其进行证实，符合当前临床及患者需求，可供临床用药参考。