纳米温敏凝胶的研究进展

陈雨萌，龙凯花

纳米温敏凝胶的研究进展

陈雨萌，龙凯花

（西安培华学院， 陕西 西安 710125）

查阅近几年有关纳米温敏凝胶的文献资料，对其新载体新剂型的研究进展进行了综述。主要概述了温度敏感型原位凝胶与纳米载体相结合的复合体系的相关研究并进行总结，对该复合体系的进一步开发研究具有一定参考价值。

纳米载体； 温敏凝胶； 临床应用； 研究进展

近年来，纳米给药系统是一个热点研究话题。纳米载体(nanocarriers)包括固体脂质纳米粒、脂质体、胶束、纳米乳、树状大分子等，其粒径为 1 ～ 1 000 nm，具有提高药物溶解度、稳定性、靶向性等优点[1-2]。温度敏感型原位凝胶(thermosensitive in situ gel)是一类对温度变化敏感的原位凝胶，当环境温度低于最低临界相变温度(LCST)时，它处于液体状态，当环境温度高于LCST时，它处于半固体凝胶状态，在注射部位会形成半固体状态凝胶以延长局部给药时间的目的[3]。温敏凝胶能使药物在人体发挥良好的缓释作用，降低药物毒性，防止药物外渗，提高药物的稳定性，具有良好的应用前景[4]。将温敏凝胶与纳米载体相结合，发挥其二者的优势，具有给药方便、生物相容性好、对药物的保护更好、增强药物的稳定性和靶向性以及隐蔽性，降低毒性和控制释放等优点，具有广阔的应用前景[5]。

1 纳米乳

纳米乳又称微乳，是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的具低黏度、各向同性的热力学和动力学稳定的透明的或半透明体系[6]。纳米乳具有良好的局部给药和透皮特性，作为经皮给药载体具有渗透作用、缓释作用、减少药物的刺激性和副作用的特性[7]。

张春燕[8]等以油酸乙酯为油相，聚山梨酯80为乳化剂，无水乙醇为助乳化剂，泊洛沙姆188和407为温敏材料，制备对体表温度敏感的微乳凝胶，并对其形态、粒径、稳定性进行考察，和市售乳膏进行透皮吸收速度和皮内滞留量的对比。结果发现自制微乳凝胶透皮速度较市售乳膏快，皮肤内药物滞留量为市售乳膏的5倍。实验中得到有较好透皮效果的温敏微乳凝胶，可以较快速度进入皮肤内层形成药物贮库，提高局部药物浓度，增强其抗菌效果。

邓鹏[9]利用纳米乳对疏水药物的增溶特点提高雷公藤内酯醇的溶解度。以泊洛沙姆407（P407）和泊洛沙姆188（P188）为温敏凝胶基质，以两种基质的浓度为影响相变温度的因素，以相变温度作为响应指标，采用星点设计-响应面法筛选出温敏凝胶的最佳工艺。结合溶解度实验和水滴定法绘制伪三元相图，筛选纳米乳的油相、乳化剂和助乳化剂；以粒径作为评价指标，采用中心组和设计法优化纳米乳各组分的比例。经过对雷公藤内酯醇纳米乳凝胶稳定性、抑菌效果、动物体内雷公藤内酯醇纳米乳凝胶的眼部滞留时间、单次和多次眼部给药刺激性试验的研究，最后利用LPS建立角膜基质炎模型得出雷公藤内酯醇对LPS诱导的角膜基质炎的抗炎效果呈剂量依赖性性。结果表明本方法制备的雷公藤内酯醇纳米乳凝胶工艺简单，具有较好的缓释作用，抑菌效果广谱，且对眼部刺激更小，具有良好的应用前景。

2 纳米粒

娄杰[10]等以泊洛沙姆 407（F127）和泊洛沙姆188（F68）为凝胶基质，考察不同用量的F127、F68对胶凝温度的影响范围，并进行处方优化；采用去溶剂化法制备小檗碱白蛋白纳米粒（Ber-BSA-NPs），冷溶法制备 Ber-BSA-NPs-Gel；测定其温敏凝胶温度及黏度；最后进行体外释放考察。本项目制备的凝胶具有更好的缓释效果，提高其生物利用度，减少用药次数，符合眼部用药要求，具有较好的临床应用前景。

张静静[11]等则先制备更昔洛韦壳聚糖纳米粒，测定其包封率，室温下考察径粒、PH及分布等，对其进行形态观察及红外光谱分析。采用冷溶法将温敏材料溶于混悬液，制备出更昔洛韦壳聚糖纳米粒温敏型原位凝胶溶液，并测定其凝胶温度。采用星点设计-效应面法优化凝胶制备处方工艺，以人工模拟泪液为释放介质，考察凝胶的体外释放特性。结果表明更昔洛韦壳聚糖纳米粒温敏型原位凝胶的胶凝效果良好， 提高药物的眼局部生物利用度，减少药物不良反应，缓释作用明显，制备工艺简单可行。

陈骊媛[12]采用离子交联法制备纳米粒，在壳聚糖盐酸莫西沙星水溶液中加入三聚磷酸钠。观察其浓度、搅拌速度及交联时间对纳米粒径的影响。考察形态、粒径、包封率等方面以确定最优制备方案。进行温敏原位凝胶处方筛选、体外释放行为考察，设计最优处方并考察不同泊洛沙姆组成对胶凝温度的影响，得到了最优制备工艺。该实验制备的凝胶符合要求，提高其生物利用度，使药物在眼部的停留时间更长，缓释作用较明显，对新型眼部用药药物载体的开发和应用具有一定的参考价值。

3 纳米脂质体

阙慧卿[13]等采用高压均质法制备雷公藤内酯醇纳米脂质体(TP-NLS)；以泊洛沙姆407(P-407)与泊洛沙姆188(P-188)质量比(A)、氮酮用量(B)和溶胀时间(C)为考察因素，胶凝温度(GT)及TP-NLS-TG的均匀度为评价指标，优选处方，制备TP-NLS-TG。以牛蛙腹部皮肤模拟人体鼻腔黏膜，建立离体黏膜渗透模型，考察TP-NLS-TG的黏膜渗透作用。结果 TP-NLS-TG最优处方中P-407、P-188和氮酮的用量分别为12%、10%、3%，溶胀4h后，所制备的TP-NLS-TG的GT为32.0℃，均匀度值为0.005，前8.0 h单位面积累积渗透量(Q8)为(9.296 3±0.614 7)μg·cm-2，释放曲线符合Higuchi数学模型。结论按最佳工艺制备的TP-NLS-TG的GT准确，载药均匀，具有较好的黏膜渗透性，可通过蛙皮吸收。

4 碳纳米管-壳聚糖温敏凝胶

冷亮[14]等将碳纳米管分散到凝胶中， 制备出碳纳米管-壳聚糖温敏凝胶，采用扫描电镜( SEM) 、红外光谱仪(IR) 对其进行表征。结果表明碳纳米管-壳聚糖温敏凝胶体系温度升高幅度随微波辐照功率增加而增大，使其满足了微波热疗的要求。

郭亚可[15]等将多壁碳纳米管/聚乙烯亚胺（MWCNTs-PEI）分散到温敏凝胶中，制备含多MWCNTs-PEI复合物的壳聚糖温敏凝胶，以胶凝时间为指标，考察凝胶温度、β-甘油磷酸钠浓度、pH和MWCNTs-PEI复合物质量对壳聚糖温敏凝胶时间的影响。观察温敏凝胶的电镜和红外光谱表征。结果表明含MWCNTs-PEI复合物的壳聚糖/β-甘油磷酸钠温敏凝胶具有快速凝胶化和良好的温敏性，进一步验证了其对药物的缓释性，可以作为良好的双缓释性载体。

5 纳米银温敏凝胶

陈美婉[16]等采用搅拌子法考察不同比例 F127 和 F68 组合的相变温度， 筛选出优化组合。以纳米银为主药， 制备纳米银温敏凝胶。并且用原子吸收分光光度计测定其含量，对其进行质量控制。结果表明了该温敏凝胶的制备工艺简单，且性质稳定，质量稳定，使用安全方便。

因纳米乳、纳米粒、纳米脂质体等纳米载体温敏凝胶新型给药系统具有较好的生物相容性，提高药物的生物利用度，缓释作用，提高靶向性，延长药物作用时间等优点，近来被广泛关注，拥有广阔的应用前景和临床应用价值。本文对纳米温敏凝胶的研究进展提供了一定的参考。

［1］周莉莉,邹蔓姝,乔勇,等.多种材料共修饰纳米载体的研究进展[J].中国医药工业杂志,2018,49(01):38-44.

［2］邢桂英,邵林军.纳米载体在中药制剂经皮给药应用中的研究进展[J].华西药学杂志,2020,35(01):101-105.

［3］顼佳音,杨洪军,熊欣,等. 常见温度敏感型原位凝胶载体的研究进展［J］.中国实验方剂学杂志,2011,17(2): 252 -257．

［4］陈泳佳,李彦林,刘德建,等.温敏型凝胶的缓释作用与临床应用[J].中国组织工程研究,2020,24(34):5428-5433.

［5］苏平,曲柯润,蒋金金,等.纳米载体-温敏凝胶复合体系递送抗癌药物的研究进展[J].中国新药杂志,2018,27(07):791-796．

［6］李艳萍,张志荣.纳米乳的研究进展及其应用[J].华西药学杂志,2010,25(04):485-488.

［7］蔡霞,吕竹芬,陈燕忠.纳米乳在透皮给药系统中的应用概况[J].广东药学院学报,2009,25(04):429-432．

［8］张春燕,王英舟,谢东锋,等.盐酸布替萘芬微乳温敏凝胶的制备及质量评价[J].中国药学杂志,2017,52(13):1167-1170.

［9］邓鹏. 雷公藤内酯醇眼用纳米乳凝胶的研究[D].吉林大学,2019．

［10］娄杰,贾运涛,田睿,周燕萍,谷萌辉,张良珂.眼用小檗碱白蛋白纳米粒温敏原位凝胶的制备及性质研究[J].中草药,2013,44(03):277-281．

［11］张静静,王柏.更昔洛韦壳聚糖纳米粒眼用温敏型原位凝胶的制备与体外释放度研究[J].药学进展,2013,37(10):522-527．

［12］陈骊媛.盐酸莫西沙星眼用壳聚糖纳米粒温度敏感原位凝胶的制备[D].重庆:西南医科大学,2016．

［13］阙慧卿,陈洪,彭华毅,等.雷公藤内酯醇纳米脂质体温敏凝胶的制备与鼻腔黏膜渗透性考察[J].中草药,2017,48(17):3517-3522．

［14］冷亮,刘爱红,孙康宁,等.碳纳米管-壳聚糖温敏凝胶的制备及表征[J].中国生物医学工程学报,2009,28(02):300-303．

［15］郭亚可,李晓娟,熊庆,等.含氨基化碳纳米管的壳聚糖/β-甘油磷酸钠温敏凝胶的制备及性能研究[J].中国药学杂志, 2014, 49 (01): 54-60．

［16］陈美婉,韩珂,刘阳,等.纳米银温敏凝胶的制备及质量控制[J].中国医院药学杂志,2008,28(21):1843-1845．

Research Progress of Nanocarrier Temperature Sensitive In Situ Gel

,

（Xi'an Peihua University, Xi'an Shaanxi 710125, China）

Through checking the literature on nano temperature sensitive gel in recent years, the research progress of new type temperature sensitive gel with new carrier was summarized. The related research on the composite system of temperature-sensitive in-situ gel and nanocarrier was summarized and discussed, which has certain reference value for the further development and research of the composite system.

Nanocarrier; Temperature sensitive gel; Clinical application; Research progress

2020年省级大学生创新创业训练计划项目（项目编号：S202011400040）。

2020-12-28

陈雨萌（2000-），女，河南新郑人，研究方向：中药新型给药系统及新剂型的研究。

龙凯花（1989-），女，讲师，硕士研究生，研究方向：中药新型给药系统及新剂型的研究。

TQ460

A

1004-0935（2021）06-0834-03