甲泼尼龙致严重多形性红斑1例

康红，单媛媛 ，牛金虎，马瑛*（.西安交通大学第一附属医院药学部，西安 7006；2.汉中市铁路中心医院药剂科，陕西 汉中 723000）

1 病例资料

患者女，53岁，因“干燥综合征”收入院。入院查体：体温36℃，心率116次·min－1（↑），呼吸频率20次·min－1，血压129/88 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），身高156 cm，体质量55 kg。血常规和肝、肾功能等检查未见明显异常。辅助检查：抗中性粒细胞胞浆抗体阴性，红细胞沉降率升高，C反应蛋白25.8 mg·L－1↑，免疫球蛋白G升高，抗核抗体高密度阳性，抗ssb抗体等干燥综合征典型抗体阳性。

入院第2日针对干燥综合征使用羟氯喹0.2 g bid po、白芍总苷0.6 g bid po进行原发症的治疗；第6日后出现间断发热，最高体温为38.4℃，同时全身皮肤间断出现红色皮疹，怀疑羟氯喹过敏，第10日停用，第11日给予甲泼尼龙24 mg qd po，第13日皮疹加重，表现为全身弥散性皮疹，突出面部，压之可褪色，轻度瘙痒伴高热（见图1A），最高体温为38.7℃。第14日调整治疗方案为甲泼尼龙40 mg静脉滴注控制皮疹，后调整剂量80 mg qd iv使用2 d，160 mg qd iv使用1 d，皮疹及发热未见好转，且四肢、躯干及全身出现片状弥漫性红色皮疹，程度较前明显加重，最高体温为39.8℃，患者肝功轻度升高谷丙转氨酶95 U·L－1（↑），给予复方甘草酸苷40 mL qd 泵入和奥美拉唑钠40 mg qd iv进行保肝、保护胃黏膜治疗，多科室会诊怀疑甲泼尼龙过敏（见图1B）。第18日停用所有可疑药物，治疗方案调整为地塞米松静脉推注20 mg使用1 d，地塞米松静脉推注10 mg使用3 d，全身皮疹较前好转，体温逐渐恢复正常。第23日患者皮疹较前明显好转，体温恢复正常约36.7℃，将地塞米松改为醋酸泼尼松40 mg qd po服用5 d。第26日患者皮疹再次复发，四肢及躯干多发红色斑片状皮疹，体温正常（37.4℃）。第27日停用醋酸泼尼松，重新更换地塞米松10 mg qd iv使用3 d并加用依巴斯汀10 mg qd po，之后全身皮疹得到改善。第33日患者双上肢、胫前、腹部及背部皮肤较前明显好转，基本消退，可见散在少量皮疹，颜色较前变淡；将原有治疗方案调整为地塞米松口服治疗，早晚各3.75 mg服用3 d。第37日皮疹好转后地塞米松逐渐减量，加用沙利度胺25 mg qd po控制皮疹，同时防止皮疹复发加用依巴斯汀10 mg qd po抗过敏治疗，皮疹消退，明显好转，患者出院（见图1C），门诊随访。患者住院期间皮疹变化见图1。

图1 患者皮疹情况

2 讨论

2.1 相关性分析

患者在治疗过程中出现双上肢、胫前、腹部及全身皮肤多发红色斑片状皮疹伴发热，治疗期间反复出现皮疹，考虑为多形性红斑。患者在使用羟氯喹2 d后，首次出现间断发热、皮疹，考虑与使用羟氯喹有关。国内文献报道羟氯喹在使用的过程中出现不同程度的皮疹[1-3]；同时国外文献也有报道羟氯喹导致的皮肤药物不良反应，并且皮疹占绝大部分[4-5]。因此初次皮疹考虑由羟氯喹引起的可能性较大。停用羟氯喹，使用甲泼尼龙治疗原发病2 d后，皮疹加重，表现为全身弥散性皮疹。随即将口服激素改为静脉滴注甲泼尼龙，皮疹未改善，考虑可能由于羟氯喹的半衰期较长（t1/2＝26 h），药物在体内尚未完全代谢，建议患者继续原方案，但患者皮疹仍有加重的趋势。在出现严重皮疹5 d后，停用所有可疑药物，治疗方案调整为地塞米松静脉推注，病情好转。为避免长期使用长效激素对于下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制[6]，3 d后将地塞米松调整为口服醋酸泼尼松。3 d后皮疹再次复发，此时高度怀疑是由甲泼尼龙和醋酸泼尼松导致的药物性皮疹，逐更换为地塞米松片继续治疗，患者症状明显好转。

糖皮质激素临床应用广泛，具有抗炎等多种功效，虽然作用明显，但患者服用后不良反应较多，会引起血糖升高、皮疹等[7]；糖皮质激素通常是用来治疗过敏的药物，但其本身也会导致过敏。根据《马丁代尔药物大典》（原著第35版），甲泼尼龙过敏反应表现为皮疹、荨麻疹等，儿童使用会引发过敏继而引起皮疹[8-9]，国外文献报道患者在接受甲泼尼龙治疗时发生超敏反应出现全身性的皮疹[10-11]，目前个案报道较少且查不到病因，属于罕见病因。一篇回顾性研究显示醋酸泼尼松可引起药物性皮疹[12]。甲泼尼龙和醋酸泼尼松都属于中效糖皮质激素，两者化学结构中母环结构相似，醋酸泼尼松是一种羧酸酯化前药，在体内会迅速水解生成泼尼松，在肝脏中代谢生成泼尼松龙[13]，甲泼尼龙只比泼尼松龙多一个甲基，其活性成分相同，而地塞米松的结构差异较大。第二次皮疹的复发与加重是由甲泼尼龙和醋酸泼尼松引起过敏的可能性较大。

2.2 药品不良反应评价分析

该患者使用甲泼尼龙的药品不良反应评价为：① 甲泼尼龙用药与皮疹、发热的出现有合理的时间关系；② 反应符合甲泼尼龙已知的不良反应类型；③ 在使用甲泼尼龙后出现皮疹及发热，当患者皮疹得到控制维持治疗改用醋酸泼尼松后患者皮疹再复发；④ 采用诺氏药物不良反应评估该患者多形性红斑与甲泼尼龙的关联性，结果见表1，评分为6分，判断为很可能。

表1 诺氏药物不良反应评估量表评定结果

2.3 多形性红斑病因分析

多形性红斑是一种免疫介导的反应，涉及皮肤及黏膜。多形性红斑病变通常为靶病变，对称地出现在四肢，并向中央扩散。多形性红斑可以通过个体病变的持续时间与荨麻疹相鉴别，多形性红斑病变通常至少7 d，而单个荨麻疹病变通常在1 d内消退[14]。本例患者前期出现全身弥散性皮疹，突出面部，后皮疹范围逐渐扩大，四肢、躯干及全身出现皮疹，程度明显加重，且持续时间较长。考虑为多形性红斑，诊断明确。

多形性红斑的发生与许多因素有关，一方面包括感染，特别是单纯疱疹病毒和肺炎支原体；另一方面是药物，例如别嘌醇、苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、红霉素、呋喃妥因、青霉素类、四环素类、他汀类等[15]。治疗措施包括局部用类固醇或抗组胺药进行对症治疗，并治疗潜在的病因；严重的黏膜多形性红斑可能需要接受静脉输液和补充电解质[16]。糖皮质激素在治疗一般及严重多形性红斑是存在争议的[17-18]，但也有使用糖皮质激素治疗多形性红斑的报道[19]；本病例在对症治疗时使用糖皮质激素积极地进行原发病的治疗，以防止潜在因素的干扰。

3 小结

糖皮质激素是临床常用的药物，有抗炎、抗过敏、抗休克、免疫抑制等作用，长期使用会引起消化道反应、骨质疏松以及加重感染等不良反应。该类药物引起过敏的报道较少，导致多形性红斑的报道更少，但临床上仍有甲泼尼龙等糖皮质激素导致多形性红斑的案例报道，其作用机制尚不明确，临床用药时需要注意。本文中患者对两种结构相似的糖皮质激素均过敏，对于糖皮质激素引起的多形性红斑的临床处理具有一定的参考意义。

临床除了糖皮质激素外，在使用别嘌醇、苯巴比妥等药物时也可能导致药源性多形性红斑。对于这些药物在使用时，应排查一些潜在的危险因素，详细询问患者的过敏史。多形性红斑的处理主要是抗过敏及对症治疗，同时应积极关注原发病的治疗。