腹针配合口服甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎疗效观察

吕善广,杜嘉,阮晨,曲建鹏,余涛

（1.浙江省立同德医院,杭州 310012;2.浙江医院,杭州 310030;3.杭州市中医院,杭州 310007）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是临床常见的一种慢性对称发作在人体多关节的全身性自身免疫性疾病,病变呈持续反复发作,早期临床表现为受累关节肿胀疼痛和活动范围受限,后期炎症反应可导致关节滑膜及关节软骨侵蚀性破坏,逐渐发展成不同程度的关节僵硬、畸形及骨骼肌的萎缩,致使关节活动能力下降,最终形成不同程度的残疾,严重影响患者的生活质量[1-2]。目前RA的临床治疗主要以甲氨蝶呤、糖皮质激素和非甾体类抗炎药物为主,能一定程度减轻炎症反应,但未从根本上控制病程进展,长期服用药物不良反应较大,很大程度限制其临床应用,且患者依从性较差[3]。因此,单纯的药物治疗 RA在有效性和安全性方面有待提高。现代研究表明,中西医结合治疗能有效降低 RA活动度,提高临床疗效,显著改善患者生活质量[4-5]。其中传统针灸具有简、便、廉、验的优势而最具代表性,不同的针刺方法治疗RA均能取得较理想的疗效,在改善患者临床症状、延缓疾病进展、减轻痛苦等方面具有明显优势[6-7]。腹针疗法作为一种新型特色针灸疗法,在治疗骨关节方面疾病更具有效性及安全性。故笔者采用腹针配合药物治疗RA患者32例,并与常规针刺配合药物治疗32例及单纯药物治疗32例相比较,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

96例RA患者均为2019年1月至2020年5月浙江省立同德医院门诊患者,按就诊先后顺序采用查随机数字表法将患者随机分为A组、B组和C组,每组32例。A组治疗期间因故脱落1例,C组脱落2例,最终纳入统计共 93例。A组中男 11例,女 20例;年龄最小18岁,最大63岁,平均（39±12）岁;病程最短3个月,最长 29个月,平均（17.17±5.23）个月。B组中男 13例,女 19例;年龄最小 20岁,最大 66岁,平均（38±10）岁;病程最短 4个月,最长 26个月,平均（18.59±6.78）个月。C组中男10例,女20例;年龄最小21岁,最大65岁,平均（37±12）岁;病程最短7个月,最长28个月,平均（20.17±7.28）个月。3组患者性别、年龄及病程比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。本研究伦理经浙江省立同德医院伦理理委员会审批（审查编号XMSC2018093）。

1.2 诊断标准

参照2019年10月美国风湿病学会联合欧洲抗风湿联盟公布的新的类风湿关节炎分类标准[8]。①受累关节,1个中到大关节（计 0分）,2～10个中到大关节（计2分）,1～3个小关节（计2分）,4～10个小关节（计3分）,超过10个小关节（计5分）。②血清学,类风湿因子（rheumatoid factor, RF）、抗环瓜氨酸多肽抗体（anti-cyclic peptide containing citrulline,anti-CCP）均成阴性（计0分）;RF、抗CCP至少有1项为低滴度阳性（计2分）;RF、抗CCP至少有1项为高滴度阳性,超过正常上限 3倍（计 3分）。③滑膜持续时间＜6周（计0分）,≥6周（计1分）。④急性时期反应物,CRP和红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）均正常（计0分）,CRP或ESR异常（计1分）。以上项目总分＞6分,即可确诊RA。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准;②年龄为 17～75岁,性别不限;③患者意识清楚,能积极配合治疗、检查,并按时复诊;④签署知情同意书。

1.4 排除标准

①有严重关节畸形或关节功能障碍的 RA晚期患者;②有严重心脑血管、肝、肾和造血系统等严重危及生命的原发性疾病或精神类疾病者;③有强直性脊柱炎、银屑病、关节炎、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮患者;④对本研究所使用药物过敏者。

2 治疗方法

2.1 腹针治疗

根据《腹针疗法》[9],主穴取中脘、下脘、关元、气海、滑肉门、外陵;配穴取上风湿点（滑肉门旁开0.5寸、上0.5寸）、上风湿外点（滑肉门旁开1寸）、下风湿点（气海旁开2.5寸）、下风湿下点[石门穴（关元穴上1寸）旁开3寸]。患者取仰卧位,所选穴位常规消毒后,采用0.25 mm×40 mm毫针垂直腹部皮肤刺入穴位,根据患者腹壁厚度分为天部（针尖刺至皮下）、人部（针尖刺至脂肪层）、地部（针尖抵刺至肌层）,其中中脘、下脘、气海、关元刺至地部,滑肉门、外陵刺至人部,风湿点刺至天部,尽量避开腹部毛孔及血管,动作应轻、缓,行平补平泻手法。隔日1次,每周治疗3次。

2.2 针刺治疗

取双侧风池、大杼、曲池、阳溪、阳池、阳谷、血海、鹤顶、阳陵泉、犊鼻、内膝眼、丘墟、中封穴。患者取仰卧位,屈髋屈膝,常规消毒后,采用0.25 mm×40 mm毫针进行针刺,每次选择以上8～9穴交替应用,配穴选取局部关节病变部位选穴及循经取穴,采用单手进针或指切进针法进针1.5～2寸,使患者有酸、麻、重、胀等得气感,得气后行平补平泻法。留针30 min,其间每隔10 min行针1次。隔日1次,每周治疗3次。

2.3 药物治疗

口服甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司,国药准字H31020644）5 mg,每周1次。

A组采用腹针配合药物治疗,B组采用常规针刺配合药物治疗,C组采用单纯药物治疗。3组均治疗4周为1个疗程,共治疗3个疗程。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 实验室指标

3组治疗前后分别采集空腹静脉血检测ESR、RF、C反应蛋白（C reactive protein, CRP）水平。其中ESR水平采用Zc30自动血沉仪测定,CRP、RF水平采用散射比浊法检测。

3.1.2 生活质量评分

3组治疗前后分别参照《类风湿关节炎生命质量量表的编制》[10]对患者生存质量进行评分,分为健康自我认识、生理功能、心理功能和社会功能 4个维度,采用5级评分制,分数越低说明其生活质量越高。

3.1.3 不良反应

记录 3组患者治疗过程中出现的不良反应,如感染、皮疹、转氨酶升高、胃肠道不适等不良反应情况,分析不良反应具体原因并记录过程和结果。

3.2 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11],根据中医证候评分的疗效指数进行疗效评定。疗效指数＝[（治疗前中医证候评分－治疗后中医证候评分）/治疗前中医证候评分]×100%。

临床缓解:中医临床症状基本缓解,疗效指数≥95%。

显效:中医临床症状、体征明显改善,疗效指数为70%～94%。

有效:中医临床症状、体征均有好转,疗效指数为30%～69%。

无效:中医临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,疗效指数＜30%。

3.3 统计学方法

所有数据采用SPSS25.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,比较采用配对样本t检验;计数资料比较采用卡方检验;3组总有效率比较采用H检验,有效率两两比较采用秩和检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 3组临床疗效比较

由表 1可见,A组总有效率为 93.5%,B组为81.3%,C组为 63.3%,A组总有效率明显高于 B组和C组,差异均具有统计学意义（P＜0.05）;且B组总有效率也明显高于 C组,两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 3组临床疗效比较 （例）

3.4.2 3组治疗前后血清ESR、CRP、RF水平比较

由表2可见,3组治疗前血清ESR、CRP、RF水平比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。3组治疗后血清ESR、CRP、RF水平均显著下降,与同组治疗前比较,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。A组和B组治疗后血清ESR、CRP、RF水平均显著低于C组,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。A组治疗后血清ESR、CRP、RF水平与B组比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 3组治疗前后血清ESR、CRP、RF水平比较 （±s）

表2 3组治疗前后血清ESR、CRP、RF水平比较 （±s）

注:与同组治疗前比较 1）P＜0.05;与 C 组比较 2）P＜0.05

组别 例数 时间 ESR（mm/h） CRP（mg/L） RF（U/L）A组 31 治疗前 40.13±13.35 19.07±7.40 252.39±71.52治疗后 11.42±4.091）2） 5.74±3.611）2） 33.06±15.911）2）B组 32 治疗前 40.95±13.41 19.50±7.68 253.22±70.53治疗后 12.37±4.981）2） 6.25±3.571）2） 41.47±25.981）2）C组 30 治疗前 40.43±12.26 19.41±6.98 254.63±82.37治疗后 20.24±6.541） 10.63±4.631） 104.10±37.631）

3.4.3 3组治疗前后各项生活质量评分比较

由表3可见,3组治疗前生活质量各项评分比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。3组治疗后各项生活质量评分均有所降低,其中A组和B组治疗后生理功能、心理功能及社会功能评分与同组治疗前比较,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。A组治疗后生理功能及社会功能评分与 B组比较,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

表3 3组治疗前后各项生活质量评分比较 （±s，分）

表3 3组治疗前后各项生活质量评分比较 （±s，分）

注:与同组治疗前比较 1）P＜0.05;与 B 组比较 2）P＜0.05

组别 例数 时间 健康自我认识 生理功能 心理功能 社会功能 总分A 组 31 治疗前 27.63±7.16 23.18±5.84 18.27±6.43 25.96±6.58 88.39±24.63治疗后 13.48±3.29 15.64±4.171）2） 11.63±3.971） 10.63±4.651）2） 62.67±17.58 B 组 32 治疗前 26.94±6.93 24.05±6.12 19.02±7.08 24.78±7.03 86.77±28.31治疗后 18.16±3.08 17.51±5.061） 12.27±3.641） 15.63±4.971） 71.52±21.36 C 组 30 治疗前 27.18±7.75 23.87±5.95 18.65±6.87 26.28±7.31 81.63±26.75治疗后 19.24±4.25 19.64±5.76 16.86±4.16 19.58±8.64 77.63±22.91

3.4.4 3组不良反应发生率比较

由表4可见,A组在治疗过程中不良反应发生率为3.2%,B组为3.1%,C组为10.0%,A组和B组不良反应发生率明显低于 C组,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。3组不良反应经对症处理后恢复正常。

表4 3组不良反应发生率比较 （例）

4 讨论

类风湿关节炎（RA）是一种慢性进行性的自身免疫性疾病,目前临床上没有能够彻底治愈 RA的药物,主要以控制关节炎症反应和延缓关节软骨破坏为主,以甲氨蝶呤缓解病情的抗风湿性药为代表,小剂量使用一定程度上可以延缓关节的破坏[12],但其作用机制尚不明确,可能和诱导T细胞凋亡、抑制嘌呤产生减少炎症等机制相关[13]。单纯口服药物起效时间较慢,一般用药后2～4个月才会改善临床症状,同时止痛作用较弱,有一定的骨髓抑制、肝肾毒性、胃肠道反应等不良反应,严重影响患者生活质量[14]。因此,进一步研究以满足患者需求的中西医结合方法对治疗RA意义重大,而现代研究发现中医药在治疗RA方面具有不良反应小、多靶点抗炎等诸多优势,与西药的联合应用能够增效减毒[15],从而能够更好地治疗RA。

RA属中医学“痹证”范畴,本病与“尪痹”相对应,其病因为“风寒湿三气杂至”,病机为“阳虚寒盛,正气存内,邪不可干”,机体肝肾不足、气血亏虚而不能御邪于外,强邪来犯、失于调治,故陷里病重。因此,本病治则为补益气血、滋补肝肾。“薄氏腹针疗法”目前以痹证、痛证方面研究报道较多,相关临床研究表明能有效改善关节疼痛及功能活动,可提高患者生存质量[16-17]。腹针疗法中“引气归元”穴位组合包括中脘、下脘、气海、关元,其中中脘、下脘能上调脾胃,补益中焦;关元、气海可下补肝肾,培补下焦。中焦脾胃得以充养,气血充盈;下焦肝肾得以补益,气海鼓舞,具有补气血、益肝肾、强筋骨的功效。在此基础上配合“四关穴”,即双侧滑肉门、外陵,以通利四肢经脉,故而经脉气血通畅,使归元之气达于四末,以调脾气、祛风湿。这两组穴为主穴有扶正祛邪之义,故主穴与配穴相结合,以使充盈之气血外达四肢筋肉、关节,治疗中笔者在选用“引气归元”与“开四关”穴位组合以治本的同时,还针对局部肢体症状辅以“灵龟”对应的上、下风湿点进行穴位针刺治标,以求标本同治,疏通局部经脉,缓解肢端局部症状,进而诸穴合用,标本兼治,共奏其效。

目前现代医学对 RA的发病机制研究重点在于免疫失衡,认为机体本身的免疫耐受和免疫平衡被打破后,多种细胞释放大量的促炎细胞因子和各种趋化因子,导致关节滑膜细胞演化和炎性细胞浸润,引发关节炎性免疫反应。其中 ESR、RF、CRP 3类炎症因子对RA的发病、发展及预后有直接的参考价值,很大程度上能够评价中医学治疗的效果[18]。ESR是机体炎症反应或变态反应的结果,可灵敏反应机体炎症反应状态,RA活动期可引起ESR显著升高[19]。RF是一种以变性IgG为靶抗原的自身抗体,是RA最重要的自身抗体,对判断免疫反应程度及预后具有重要意义,RF在RA疾病中有出现早、灵敏度高等优点,故RF是RA临床早期诊断的主要依据之一[20]。CRP是目前临床上广泛使用的炎症标志物,同时也是判断机体炎症的极其灵敏的指标,能反映炎症与组织损伤程度,若 CRP水平升高,则表示类风湿关节炎患者的病情明显加重,故能作为RA诊断和疗效的一个参考指标[21-22]。本研究结果显示,3种治疗方法均能减少RA患者血清ESR、RF、CRP水平,但相较于单纯药物治疗,两种针刺方法与口服甲氨蝶呤片配合治疗更能显著降低血清炎症因子水平。借助ESR、RF、CRP指标对其临床疗效加以佐证,从而有理由推断腹针配合口服甲氨喋呤片治疗 RA的临床疗效机制可能与ESR、RF、CRP 3类炎症因子的调控有一定关系。

RA发生发展过程中涉及患者生活质量的变化,关节疼痛、活动障碍、甚至畸形是RA典型临床特征,疼痛刺激有关的自我认知、关节畸形所至功能能力下降以及劳动和社会能力不足,均会引起患者精神和情绪障碍,最终导致RA生活质量低下[23]。本研究结果显示,腹针配合口服甲氨喋呤片能显著改善患者生活质量中生理功能、心理功能及社会功能维度,究其原因主要与腹针疗法可以改善患者关节症状及减少血清炎症因子含量相关。相关研究显示,炎症因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α、白细胞介素-12、白细胞介素-17等是RA滑膜侵袭和关节破坏的主要原因,TNF-α是一项功能多样的炎性因子,主要于滑膜发挥促使滑膜细胞生成前列腺素 E2（prostaglandin E2,PGE2）的作用。PGE2是一项关键的致痛细胞因子,是导致关节疼痛的一项主要诱因,滑膜细胞可被多种因子等侵蚀,这些促炎因子是RA滑膜侵袭和关节破坏的主要原因[24]。杜自尚等[25]在采用腹针治疗关节炎家兔实验中发现,腹针能够有效降低膝骨关节炎家兔血清中炎症因子的表达,促进关节软骨修复及改善关节功能。从上述研究可以发现,腹针疗法能有效改善RA患者关节症状和体征,从而提高患者生理功能、心理功能及社会功能,使之更好地适应社会。

本研究结果还发现,A组总有效率明显高于B组和C组,A组和B组治疗期间不良反应发生率明显低于C组,提示腹针配合口服甲氨喋呤片是一种治疗RA的有效方法,其疗效优于常规针刺治疗。此外,腹针疗法具有无痛、操作简便等优点,并能在不增加不良反应的前提下更好地提高疗效。

综上所述,腹针配合口服甲氨喋呤片治疗RA具有良好的临床疗效和安全性,能有效降低血清炎症因子水平,改善患者的临床症状,提高其生活质量,且不增加不良反应。但目前研究仅限于临床试验阶段,具体机制有待进一步研究。