血清bFGF与慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复的相关性

李涛

（永城市人民医院 神经外科，河南 永城 476600）

慢性硬膜下血肿发生主要病理基础为血肿液及包膜产生占位效应，促使临近皮层受压，导致脑脊液循环受阻，继而增加颅内高压，损伤神经功能［1］。钻孔引流术是治疗慢性硬膜下血肿首选术式，可以减轻患者脑组织压迫及脑水肿程度，快速帮助水肿脑组织复位，解除占位［2-3］。但钻孔引流术后常有部分患者双侧脑组织恢复较差，易导致术后出现脑水肿复发不良情况，影响预后［4］。目前针对慢性硬膜下血肿具体发病机制及术后恢复不理想原因尚无明确定论，国外研究多倾向于渗透压梯度及半透膜学说，而国内相关研究则主要侧重于新生血管生成机制及凝血机制异常［5-6］。碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）是血管生长因子家族中的一员，具有广泛生物活性，如抑制内膜生长、促血管生成及促进血管侧枝循环建立等作用［7-8］。故推测血清bFGF 可能与慢性硬膜下血肿钻孔引流术后双侧脑组织恢复有一定联系。鉴于此，本研究主要观察慢性硬膜下血肿钻孔引流术患者术前1 d、术后24 h、术后7 d 血清bFGF 水平、血肿最宽径及脑组织与颅骨内板距离，分析上述指标的相关性，旨在为术后早期双侧脑组织恢复评估提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年8 月至2020 年4 月期间于永城市人民医院接受双侧慢性硬膜下血肿钻孔引流术治疗患者83 例为研究对象。其中男62 例，女21例；年龄42～80 岁，平均（66.25±5.34）岁；颅骨最长直径134.55～177.42 mm，平均（154.65±13.25）mm；颅骨最宽直径112.51～146.32 mm，平均（131.34±13.18）mm；初发血肿最长径平均值（115.25±2.31）mm；初发血肿最宽径平均值（16.50±0.65）mm。纳入条件：①外伤3 周后出现颅内高压及脑受压症状或无明确外伤史患者，并经临床CT 或MRI 影像学检查确诊患者；②均行双侧钻孔引流术治疗患者；③具有完成病历资料及影像学资料患者；④病历资料抽取及翻阅均获得患者知情同意。排除条件：①术后颅内出现大量积气＞40 mL 患者；②因前次血管引流术后血肿未完全引流导致复发患者；③术后双侧中其中一侧血肿薄层硬膜下血肿＜3 mm 患者。本研究获得永城市人民医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 血清bFGF 检测 分别抽取患者术前1 d、术后24 h、术后7 d 空腹静脉血5 mL，经3 000 r/min转速离心，离心时间为10 min，取上清液，采用酶联免疫吸附法检测血清bFGF 水平，将纯化的bFGF 抗体包被微孔板，形成固相抗体，再向包被单抗微孔中依次加入bFGF，再与辣根过氧化物酶（HRP）标记的bFGF 抗体结合，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，经过洗涤后加入底物TMB 进行显色，四甲基联苯胺（TMB）则会在HRP 酶催化下转变为蓝色，并在酸作用下转化为黄色。样品中bFGF 含量与颜色深浅呈正相关。采用赛默飞世尔（上海）仪器有限公司提供的Multiskan Mk3 型号酶标仪，在450 nm 波长下测定吸光度值，通过标准曲线计算样品中bFGF 浓度。检测试剂盒由北京达科为生物制剂有限公司提供。

1.2.2 头颅CT 检查 术前定位测量患者颅骨内径（颅骨最长径及最宽径），初发血肿在CT 轴位成像上的最长径及最宽径；术后24 h 内及术后7 d复查头颅CT，并测量血肿最宽径及复查间隔时间。并记录2 次CT 复查时脑组织恢复至颅骨内径间距。每次头颅CT 检查重复3 次，所有测量均由永城市人民医院2 名神经外科医生测量最终取平均值。术后7 d 双侧脑组织均复位至＜10 mm 则为双侧脑组织恢复良好，仅一侧复位至＜10 mm 或未恢复乃至增大则为双侧脑组织恢复差。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计分析软件，全部计量资料均经正态性检验，符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，多组间采用多因素方差分析检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用双变量Pearson 相关性检验血清bFGF与双侧脑组织恢复的相关性；采用二元Logistic 回归分析检验血清bFGF 水平对术后双侧脑组织恢复差的影响；绘制ROC 曲线得到曲线下面积（AUC），检验不同时点血清bFGF 水平对术后双侧脑组织恢复情况预测价值：AUC＜0.5 无价值，0.5～0.7 诊断价值较低，0.7～0.9 诊断价值中等，＞0.9 诊断价值高。

2 结果

2.1 血清bFGF 水平、血肿最宽径和脑组织与颅骨内板距离比较

术前1 d、术后24 h、术后7 d 血清bFGF、血肿最宽径、脑组织与颅骨内板距离均呈降低趋势，各时点bFGF、血肿最宽径、脑组织与颅骨内板距离比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同时点血清bFGF 水平、血肿最宽径和脑组织与颅骨内板距离比较（±s）

表1 不同时点血清bFGF 水平、血肿最宽径和脑组织与颅骨内板距离比较（±s）

注：1）与术前1 d 比较，P＜0.05；2）与术后24 h 比较，P＜0.05。

2.2 血清bFGF 水平与初发血肿最宽径和脑组织与颅骨内板距离相关性分析

经双变量Pearson 直线相关检验结果显示，慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者血清bFGF 水平与血肿最宽径、脑组织与颅骨内板距离呈正相关（r＞0,P＜0.05）。见表2。

表2 慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者血清bFGF 水平与初发血肿最宽径和脑组织与颅骨内板距离相关性分析

2.3 术后双侧脑组织恢复结果及不同时点血清bFGF 水平

纳入83 例患者中术后双侧脑组织恢复良好45例（54.22%），双侧脑组织恢复差患者38 例（45.78%）。双侧脑组织恢复良好组术前1 d、术后24 h、术后7 d 血清bFGF 水平均低于双侧脑组织恢复差组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组不同时点血清bFGF 水平比较（±s,pg/mL）

表3 两组不同时点血清bFGF 水平比较（±s,pg/mL）

2.4 血清bFGF 水平对慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复影响的回归分析

将不同时点血清bFGF 水平作为协变量，将慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复差作为因变量（0=双侧脑组织恢复良好，1=双侧脑组织恢复差），经Logistic 回归分析结果显示，血清bFGF 水平升高可能是慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复差的影响因素（O^R＞1,P＜0.05）。见表4。

表4 血清bFGF 水平对慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复的影响的回归分析

2.5 不同时点血清bFGF 水平对慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复情况预测的价值分析

将术后患者双侧脑组织恢复差作为状态变变量（0=双侧脑组织恢复良好，1=双侧脑组织恢复差），将血清bFGF 水平作为检验变量，绘制ROC曲线（见图1），结果显示，术后24 h 血清bFGF水平在慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复情况预测价值最高，AUC＞0.85，当达到最佳阈值时，可获得最佳预测价值。见表5。

图1 术前1 d、术后24 h、术后7 d 血清bFGF 水平对慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复情况评估ROC 曲线图

表5 不同时点血清bFGF 水平对慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复情况预测的价值分析

3 讨论

慢性硬膜下血肿确切发病机制仍无定论，目前较为认可的为血管损伤学说、渗透压及纤溶系统学说［9］。其中血管损伤学说主要认为皮质小血管或蛛网膜与硬脑膜指甲的桥血管断裂相关，导致血液积聚于硬脑膜下腔后诱发脑膜内层出现炎症反应性血肿，促使血肿腔不断扩大［10］。而渗透压及纤溶系统学说则认为局部纤溶系统功能亢进，促使血肿不断扩大及影响术后脑组织坏恢复，在术后复发中起着重要作用［11］。说明在硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复可能受到纤溶系统影响。

bFGF 是成纤维细胞生长因子蛋白家族中重要组成一员，是毛细血管内皮细胞、神经元胶质细胞的促有丝分裂原，主要存在于机体心脏、上皮组织、肝脏及肿瘤组织中，具有诸多生物活性，其能够通过旁分泌或自分泌直接被释放至细胞中，作用于新生血管内皮细胞，可刺激成纤维细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞及神经细胞的生产［7-8，12］。此外bFGF 还可作用于靶细胞膜上的特异性受体，发挥多种生理功能，如促进毛细血管基底膜降解、内皮细胞增殖，而胶原的合成及小血管腔的形成则促使血管发生重塑及再生，而新生血管通壁较薄弱，则血管壁通透性较高，则会诱发新生血管出血，增加血肿严重程度［13-14］。相关研究［15］发现，慢性硬膜下血肿形成的占位效应，加重颅内细胞组织缺血缺氧，继而促使外膜发生炎症反应，继而加重血肿状态。而脑部缺血则会促进bFGF 分泌，并作用于缺血血管壁，促进血管生长因子的表达，进一步促进血管内皮细胞的再生及迁移，促进侧枝循环建立及增加血管通透性［16-17］。本研究结果显示术前1 d、术后24 h、术后7 d 血清bFGF、血肿最宽径、脑组织与颅骨内板距离均呈降低趋势，各时点bFGF、血肿最宽径、脑组织与颅骨内板距离差异显著。进一步经相关性分析发现慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者血清bFGF 水平与血肿最宽径、脑组织与颅骨内板距离呈正相关。即血清bFGF 水平越高，则术后双侧脑组织恢复越差。分析其原因可能因钻孔引流术后血肿面积减小，血肿形成的占位性效应降低，逐渐改善脑部缺血及缺氧状态，继而减少对bFGF 的释放，故术后血清bFGF 水平逐渐降低［18］。此外，血清bFGF 水平下降，则减少对内皮细胞的增殖、胶原合成及血管腔的形成，减少脑组织血管的再生及重塑，降低血管通透性，减少血液外流，继而改善血肿症状，促进脑组织的恢复［19-20］。

本研究结果显示，双侧脑组织恢复良好组术前1 d、术后24 h、术后7 d 血清bFGF 水平均低于双侧脑组织恢复差组，说明血清bFGF 水平越高，慢性硬膜下血肿钻孔术后恢复情况越不理性，推测血清bFGF 水平可能参与术后双侧脑组织恢复过程。本研究经回归性分析检验发现，血清bFGF呈高表达可能是术后双侧脑组织恢复差的影响因素。进一步经ROC 曲线检验结果显示，术后24 h血清bFGF 水平在慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复情况预测价值最高。分析其原因为可能与术前患者均处于血肿进展期，血肿状态均较严重，血清bFGF 水平即呈高表达，而钻孔引流术后脑部血肿状态得以改善，压迫性脑组织缺氧及缺血症状明显改善，血清bFGF 水平逐渐下降，而此时bFGF 变化评估术后更加客观，可为术后24 h 后针对性治疗提供更加客观参考依据，而术前血清bFGF 水平虽具有一定预测价值，但为术前指标，患者尚未接受治疗，在评估术后双侧脑组织恢复情况中缺乏更高的客观性。本研究尚存在一定局限性，如纳入研究样本量较少，且为回顾性分析，在一定程度上影响研究结果的可靠性及真实性，尚需进一步增加研究样本量，进行前瞻性研究加以深入探讨分析。

综上所述，血清bFGF 在慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复差患者中呈高表达，可能是术后双侧脑组织恢复的影响因素，术后早期检测血清bFGF 水平，以及时评估双侧脑组织会恢复情况，为后期治疗提供客观参考依据。