唑来膦酸钠对类风湿关节炎继发性骨质疏松症患者腰椎骨密度和骨代谢标志物的影响

陈 磊，张兰玲，俞登荣，朱晓俊，夏云霞，万 伟*

(1.海军军医大学长海医院药学部，上海 200433；2.海军军医大学长海医院风湿免疫科，上海 200433)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以局部和全身骨丢失为特征的慢性炎症性疾病[1]。骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨微结构破坏和骨强度下降导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松性骨折是OP的严重并发症，尤其是髋部骨折，常见于75岁以上老年人群，1年内病死率达20%，且50%以上患者留有后遗症[2-3]。骨质疏松也是RA的重要并发症。RA患者骨脆性是全身炎症、循环自身抗体以及促炎细胞因子等综合作用对骨骼产生破坏的结果。同时，RA常采用糖皮质激素治疗，这也是导致OP的重要因素之一[4]。本研究通过随访应用唑来膦酸钠超过3次以上的患者，进一步评价唑来膦酸钠对RA继发性OP患者骨密度(bone mineral density，BMD)以及骨代谢标志物的影响，探讨唑来膦酸钠的疗效和安全性，为RA继发性OP的临床治疗提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象和方法 选取2010年5月至2015年12月在海军军医大学长海医院风湿免疫科住院的124例RA继发性OP患者为治疗组，年龄52～80岁(中位年龄67岁)，平均病程97个月。采用唑来膦酸钠治疗3次结束后对治疗组患者进行骨折风险评估，对治疗组中79例高风险患者采用唑来膦酸钠延续治疗，其中使用时间最长的已达7次。RA诊断符合1984年美国风湿病学会(American Rheumatism Association，ACR)的诊断标准。治疗组所有患者均达到疾病缓解，即RA病情活动度评分(28-Joint Disease Activity Score，DAS 28)均<2.6，且使用糖皮质激素治疗剂量较低(糖皮质激素剂量≤7.5 mg/d)。OP诊断参照世界卫生组织(WHO)的标准，以BMD检测以及双能X线吸收法(dual X-ray absorptiometry,DXA)为依据，T值(腰椎1-4)≤-2.5诊断为OP。患者均排除严重的肝、肾、心脏等疾病，所有使用唑来膦酸钠的患者均签订知情同意书，所有病例均没有因其他疾病或原因中断治疗。

治疗组患者均使用唑来膦酸钠(商品名 密固达，诺华公司生产，规格5 mg/100 ml)5 mg，每12个月1次，ivgtt治疗，同时服用醋酸钙0.6 g,qd,po联合骨化三醇0.25 μg,qd,po。对照组选取服用钙剂和骨化三醇的RA合并骨量减少的患者，定期行BMD检查。观察期间不使用降钙素、雌激素、镇静剂及其他解热镇痛抗炎药等可能影响骨代谢的药物，钙剂和骨化三醇持续口服至2015年12月。

1.2 BMD的测定及骨代谢标志物检测 采用美国通用电气医疗系统生产的MI 53717双能X线骨密度测量仪测定BMD值。测定部位：腰椎1-4(L1-4)正位。因患者入选时间跨度较长，且患者随访期间由于依从性以及外院复查股骨颈部位BMD数值缺失，因此无法统计股骨前段BMD的检测数值，故在回顾性总结时无法评价每组股骨前段BMD的情况。测定患者使用唑来膦酸钠治疗前，治疗后1年、2年、3年及3年以后的腰椎BMD。入组患者均已行腰椎正、侧位片及髋部X线片排除相关退行性改变。

骨代谢标志物N端中段骨钙素(N-MID)和β-胶原降解产物(β-CTX)的检测采用罗氏公司生产的试剂盒，均为化学发光法测定。检测符合条件患者的骨代谢标志物4项：N-MID、β-CTX、Ⅰ型前胶原氨基端原肽(PINP)、25羟基维生素D，均为早晨空腹血液标本，所有样本送本院实验诊断科检测分析。

2 结 果

2.1 两组治疗后腰椎BMD比较 治疗组患者于唑来膦酸钠治疗前，治疗后1年、2年、3年随访测定腰椎L1-4BMD，对照组同时间点测定，结果见表1。治疗1年、2年、3年后治疗组腰椎BMD显著高于对照组(P<0.05)。治疗组治疗后较治疗前腰椎BMD显著升高(P<0.05)，但多重比较分析结果表明长期治疗(2年以上)对患者BMD的提高较上一治疗年度无统计学差异(P>0.05)。

2.2 两组治疗后骨代谢标志物的变化 治疗组和对照组治疗前后骨代谢标志物的随访数值见表2。

表2 两组患者治疗前后骨代谢标志物的变化Table 2 Changes of bone metabolism markers before and after treatment in the two groups of patients

表1 唑来磷酸钠治疗后两组患者腰椎BMD的比较Table 1 Comparison of BMD values of lumbar vertebra between the two groups of patients after treatment with zoledronic acid sodium

两组在治疗后每一年分别与治疗前比较，25羟基维生素D均较治疗前显著升高，β-CTX显著下降(P<0.05)。治疗组中，随着治疗时间的推移，25羟基维生素D较前显著升高(P<0.05)，β-CTX和N-MID显著下降(P<0.05)。

2.3 药品不良反应发生情况 截止至末次随访时，治疗组采用唑来膦酸治疗3年以上的患者均未发生脆性骨折。治疗组患者在第一次使用唑来膦酸钠后均出现发热、全身肌肉、关节酸痛的药品不良反应，在及时对症处理后好转。

3 讨 论

OP是RA最常见的并发症之一，可导致严重的后果，不仅与脆性骨折有关，还与局部骨质丢失有关[1]。RA中炎症主要由细胞因子分泌增加所驱动，以白介素6(IL-6)为主的细胞因子不仅直接和间接激活破骨细胞，而且阻止成骨细胞分化，从而导致骨质流失和OP发生。此外，炎症释放的蛋白酶也易导致OP，这些酶可直接降解骨组织，加速骨破坏[5]。在RA患者中，使用DXA进行筛查、诊断以及定期OP监测是可行和有效的，一旦发现骨量减少或骨质疏松，必须在RA病程中对合并OP风险进行系统性评估，包括骨转换标志物检测、骨折风险评估计算等。其中DXA监测在临床上最为常用，腰椎和髋部是评估OP的典型部位。OP是一种以骨量低下，骨微结构破坏，骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病，其发病率在我国老年人群中已有日渐攀升之势[6]。骨质疏松的严重后果是发生脆性骨折，即在受到轻微创伤或日常活动中可发生的骨折。骨质疏松性骨折的常见部位是脊椎、髋部和前臂远端[7]。骨质疏松性骨折的危害很大，会导致病残率和病死率的增加，需要投入巨大的人力和物力，治疗费用昂贵，造成沉重的经济负担。因此，缓解或消除骨痛，提高BMD，降低骨折风险是治疗OP的目标。

唑来膦酸钠属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过抑制破骨细胞来抑制骨吸收。双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性地作用于骨骼。唑来膦酸钠主要用于治疗各种高钙血症、老年性及绝经后OP等，可以降低绝经后骨质疏松性骨折[8]，还可用于治疗Paget’s病和多发性骨髓瘤，以及前列腺癌患者因雄激素缺乏导致的骨丢失、多种肿瘤导致的溶骨性骨转移等。作为第三代双膦酸盐药物，唑来膦酸钠治疗OP的疗效及安全性也备受关注[9]。临床研究显示，在患有OP的绝经后妇女中，与安慰剂比较，唑来膦酸注射液可以使椎体骨折的风险降低70%，髋部骨折的风险降低41%，非椎体骨折的风险降低25%[3]。

本研究中RA继发性OP患者使用唑来膦酸钠治疗3次以上，对提高腰椎BMD的疗效显著。同时也能抑制骨破坏，降低骨代谢转换。但随着使用唑来膦酸钠年限越久，提高腰椎BMD的程度越小，尤其在使用唑来膦酸钠3次以上的患者。本研究也有不足之处，作者能够选择到的有效病例数量有限，且由于部分随访患者数据的丢失，未对髋部BMD数据进行统计分析，这在今后的相关研究中应予以完善。