HIV相关神经认知障碍患者脑血流灌注改变与临床症状的相关性研究

轩 昂 付 畅 高永举 史大鹏 王 莉 徐俊玲△

1）河南省人民医院郑州大学人民医院，河南 郑州 450003 2）河南医学科学院，河南 郑州 450000

获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染所致的慢性传染病［1］。HIV相关神经认知障碍（HIV associated neurocognitive disorders，HAND）是HIV 感染的严重并发症，可出现认知、运动和行为功能异常［2］。依据神经认知功能的损害程度，HAND分为无症状神经认知功能损害，轻度神经认知功能损害和HIV相关痴呆［3］。HAND的发病机制仍尚未完全明确，既往研究认为主要是由于HIV感染神经系统导致脑内神经元的直接和间接损伤［4］。还有研究认为HAND 患者在出现神经元损伤的同时，相关功能脑区的血流灌注出现异常亦是其发生神经认知功能损害的原因之一［5］，但既往研究未将HAND 患者脑区的异常血流灌注与其神经认知功能的损害程度进行进一步研究，缺少说服力。磁共振动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）是常用的研究脑血流灌注的影像学功能成像工具，可无创性检测脑局部血流改变。蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）在临床中常被用来评估患者的神经认知功能。本研究对一批HAND患者进行MoCA检查和ASL成像，探讨HAND 患者局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）异常改变及其与MoCA 的相关性，以期为HAND 的发病机制研究提供一些影像学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2017-01—2019-08在河南省人民医院行血清学检测呈HIV阳性、并经国家指定实验室确诊的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者，经纳入与排除标准筛选，将符合相应标准的患者分为无症状神经认知功能损害组（无症状组）20例，男12例，女8例，年龄（36.3±1.7）岁；轻度神经认知功能损害组（轻度组）18 例，男10 例，女8 例，年龄（37.4±2.1）岁；HIV相关痴呆组（痴呆组）17例，男9例，女8 例，年龄（38.1±3.2）岁。所有患者CD4+T 淋巴细胞均＜200个/mm3。同时招募30例年龄、性别匹配的健康志愿者为对照组，其中男17例，女13 例，年龄（35.2±3.9）岁。4 组年龄（F=0.56，P=0.24）、性别（χ2=0.01，P=0.37）方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

所有受试者的纳入标准：（1）能够接受和配合神经心理量表评估及功能MRI 检查；（2）常规头颅MRI 扫描显示无明确异常。排除标准：（1）存在失语、听力障碍或其他障碍不能配合检查者；（2）存在严重焦虑、抑郁等其他精神心理疾病，其他原因引起的痴呆、长期服用影响认知功能的药物者；（3）存在其他神经系统疾病或严重脑血管病患者；（4）存在严重系统性疾病者；（5）存在MRI检查禁忌证者。

本研究经河南省人民医院伦理委员会批准，符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》要求，所有受试者入组前均签署知情同意书。

1.2 神经心理量表评估在神经心理专家的监督下，由1名培训合格的评测员采用蒙特利尔认知评估量表对所有受试者进行认知功能评估，检查项目涉及7个方面：注意力与集中、执行功能、记忆、语言、视空间技能、抽象思维、计算和定向力，总分＜26 分提示存在认知功能损害。

1.3 MRI 扫描采用美国GE Discovery MR 750磁共振扫描仪进行成像，扫描时受试者保持清醒、闭眼、安静平卧于检查床，不执行特定任务。以海绵垫固定受试者的头部，纳米海绵球塞耳。采集线圈采用8 通道颅脑线圈。扫描序列包括3D-T1、T2、FLAIR 和3D-ASL。采集参数为TR=8.2 ms，TE=3.2 ms，TI=450 ms，FOV=24 cm×24 cm，矩阵=256×256，层厚1 mm，采集次数=1，扫描层数156 层。3D-ASL序列采集参数为TR=500 ms，TE=11.3 ms，TI=1 400 ms，FOV=24 cm×24 cm，矩阵=64×64，层厚5 mm，采集次数=2，扫描层数20层。

1.4 3D-ASL 图像的数据处理采用ASLtbx软件对ASL 图像进行预处理，包括头动校正、配准到蒙特利尔神经病学研究所标准空间、空间平滑（8 mm）、ASL 脑血流量量化等。利用SPM8 软件对量化的ASL 脑血流量分别进行3组患者和对照组的体素进行两样本t 检验，选取FWE 校正P 值＜0.05，且体素范围≥10 为差异有统计学意义，最终分别获得3组患者较对照组局部血流差异图。利用REST 软件提取各激活脑区的局部脑血流量值。

1.5 统计学分析采用SPSS 17.0统计软件对数据进行处理。呈正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t 检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。计数资料采用率（%）表示，组间比较采用卡方检验；变量间相关性分析采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组MoCA 评分比较对4 组受试者的MoCA量表总分进行单因素方差分析显示，4组间差异有统计学意义（F=3.126，t=0.002），多重比较（LSD-t检验）显示，MoCA量表总分痴呆组分别小于轻度组（t=—2.532，P=0.031）、无症状组（t=—2.764，P=0.012）及对照组（t=—2.981，P=0.008），轻度组分别小于无症状组（t=—2.393，P=0.042）及对照组（t=—2.612，P=0.024），无症状组小于对照组（t=—2.703，P=0.018），差异均有统计学意义。见表1。

表1 无症状组、轻度组和痴呆组与对照组间MoCA评分比较 （±s）Table 1 Comparison of MoCA scale scores about the four groups （±s）

表1 无症状组、轻度组和痴呆组与对照组间MoCA评分比较 （±s）Table 1 Comparison of MoCA scale scores about the four groups （±s）

组别无症状组轻度组痴呆组对照组F值P值量表总分19.81±1.20 17.11±1.10 16.18±2.11 27.34±1.20 3.126 0.002注意力与集中3.43±0.61 3.21±0.52 3.10±0.81 4.21±0.60 2.761 0.032执行功能3.45±0.16 2.82±0.16 2.10±0.11 4.12±0.21 2.015 0.045记忆3.50±0.41 3.40±0.51 3.20±0.32 4.34±0.31 2.612 0.034语言1.70±0.31 1.40±0.41 1.20±0.61 1.83±0.24 1.876 0.113视空间技能3.40±0.30 2.60±0.12 2.10±0.32 4.21±0.33 1.269 0.221抽象思维1.01±0.32 0.90±0.31 0.71±0.41 1.76±0.24 2.431 0.041计算和定向力3.18±0.32 2.87±0.43 2.10±0.78 4.60±0.68 1.544 0.126

2.2 rCBF 差异脑区无症状组左侧额上回（体素值为18）、左侧额中回（体素值为20）rCBF 均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。轻度组左侧额上中回（体素值分别为34、28）、右侧额上回（体素值为23）、左侧颞上回（体素值为19）、左侧前扣带回（体素值为16）、左侧豆状核（体素值为14）rCBF均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。痴呆组左侧额上中回（体素值分别为48、40）、右侧额上中回（体素值分别为39、28）、左侧颞上回（体素值为30）、左侧前扣带回（体素值为27）、左侧豆状核（体素值为26）及左侧海马rCBF（体素值为18）均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2和图1。

图1 HAND组较对照组脑血流灌注减低脑区示意图 A：无症状组双侧额上回；B：轻度组右侧额上回、左侧额中上回、左侧前扣带回、左侧颞上回、左侧豆状核；C：痴呆组双侧额上中回、左侧前扣带回、左侧颞上回、左侧豆状核、左侧海马Figure 1 The cerebral areas with reduced RBF in the HAND patients groups compared with the control group. A：Asymptomatic neurocognitive impairment group，bilateral superior frontal gyrus; B：Mild neurocognitive impairment group，left superior frontal gyrus，left middle frontal gyrus，right superior frontal gyrus，left superior temporal gyrus，left anterior cingulate gyrus and left lenticular nucleus; C：HIV-related dementia group，bilateral superior and middle frontal gyrus，left superior temporal gyrus，left anterior cingulate gyrus，left lenticular nucleus and left hippocampus

表2 无症状组、轻度组和痴呆组较对照组脑血流灌注减低脑区Table 2 The cerebral areas with reduced RBF in the HAND patients groups compared with the normal control group

2.3 AIDS 组异常脑区rCBF 与MoCA 评分的相关性无症状组左侧额上回rCBF 与患者注意与集中因子分呈正相关（r=0.522，P=0.039）。轻度组左侧额上回rCBF 与患者注意与集中及抽象思维因子分均呈正相关（r=0.613、0.531，P=0.021、0.031），左侧额中回rCBF 与患者执行功能及抽象思维因子分均呈正相关（r=0.542、0.575，P=0.029、0.024），右侧额上回rCBF 与患者抽象思维因子分呈正相关（r=0.671，P=0.016）。痴呆组左侧额上回rCBF 与患者MoCA 总分、注意与集中及抽象思维因子分均呈正相关（r=0.723、0.764、0.695，P=0.007、0.005、0.009），左侧额中回rCBF 与患者MoCA 总分、执行功能及抽象思维因子分均呈正相关（r=0.692、0.628、0.710，P=0.009、0.019、0.008），右侧额上回rCBF 与MoCA 总分、患者抽象思维因子分呈正相关（r=0.752、0.641，P=0.006、0.017），左侧颞上回rCBF 与患者记忆及视空间技能因子分均呈正相关（r=0.590、0.652，P=0.027、0.016）。见表3。

表3 无症状组、轻度组和痴呆组异常脑区rCBF与MoCA评分的相关性分析Table 3 Correlation analysis between rCBF value and MoCA total score and factor score in different brain regions of HAND patients groups

3 讨论

HAND 是HIV 感染神经系统的主要并发症，通常影响患者的注意力、工作记忆和执行功能，对职业和心理社会功能及生活质量产生严重影响［6-7］。目前HAND的发病机制尚不完全清楚，既往研究认为HAND 发病机制有以下三点：（1）HIV 通过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统引起神经系统损伤；（2）HIV 在脑内持续低水平复制激活单核/巨噬细胞和（或）神经胶质细胞等导致免疫系统病理性变化；（3）具有神经毒副反应的抗病毒药物引起神经细胞损伤［8］。有研究认为HAND 患者在出现神经细胞损伤的同时，相关功能脑区的血流灌注出现异常亦是其发生神经认知功能损害的原因之一［5］，但既往研究未将HAND患者脑区的异常血流灌注与其神经认知功能的损害程度进行进一步研究，缺少说服力。目前研究脑组织血流灌注改变的方法主要有两种：（1）动态磁敏感增强、PET/CT、SPECT 等技术，这些检查或费用昂贵，或对身体有创伤，或有电离辐射，使其临床应用受限；（2）BOLD 和ASL技术均利用内源性示踪剂标记，对身体无创伤，其中BOLD信号所受的不可控影响因素较多，如血氧饱和度、血红细胞比积、氧耗量、脑回浅表静脉等［9］，而ASL 较BOLD 有其优势：ASL 技术比BOLD 技术的定位能力更好，因在BOLD信号采集中小静脉的信号起重要作用，而ASL 技术可以反映标记的动脉血进入脑组织毛细血管床的情况；ASL技术可定量测量脑局部血流量值。因此，ASL作为无外源性造影剂、无电离辐射、操作简单方便、重复性高、易

于疾病随访的技术，可以更方便有效地用于评估脑部相关疾病的血流灌注情况［10-13］。蒙特利尔认知评估量表在临床中常被用来评估患者的神经认知功能，检查项目包括注意力与集中、执行功能、记忆、语言、视空间技能、抽象思维、计算和定向力7 个方面，能够全面地反映患者的神经认知功能状况。本研究对一批有不同程度神经认知功能损害的HAND 患者进行MoCA检查和ASL成像，观察其局部脑血流量异常改变及其与MoCA 的相关性，以期为HAND的发病机制研究提供一些影像学依据。

HIV感染可引起患者的神经精神症状，导致患者的认知功能损害，在脑功能成像上常表现为涉及的相关脑区的脑局部血流灌注下降。ANCES等［14］研究发现，HIV感染的神经认知功能损害患者豆状核不但rCBF下降且有形态上的轻度萎缩，同时有神经精神症状组较无神经精神症状组rCBF 下降程度更严重。TOWGOOD等［15］研究发现，HIV感染患者的额叶中缝线及左侧额叶边缘局部脑区rCBF 下降，且相较于右侧大脑半球，rCBF下降的脑区主要集中在左侧大脑半球。NARVID 等［16］对19 例60 岁以上的老年HIV 感染患者及13 例年龄匹配的健康对照者进行ASL研究，结果显示双侧颞叶、顶叶和枕叶脑血流灌注减低，且具有特定的模式。HADDOW 等［17］研究显示HIV 感染患者的尾状核、丘脑、额叶皮层及枕叶皮层rCBF 减低。既往研究结果不一致，究其原因可能为：（1）研究对象不尽相同，多数研究对象的年龄跨度较大，亦有些研究的对象选取60岁以下或60岁以上的特定人群；（2）大部分研究未对研究对象的神经认知功能损害程度进行分组，研究对象群组的神经认知功能损害程度不一致，且既往研究未将HAND患者脑区的异常血流灌注与其神经认知功能的损害程度进行进一步相关性研究。本研究发现，与对照组相比，HAND患者的脑血流灌注总体下降，主要集中在额颞叶、扣带回、豆状核及海马，且随着患者神经认知功能损害程度的加重，脑血流灌注下降的程度及范围亦在增加，额颞叶相关脑区的rCBF与相应的认知功能损害密切相关。额叶、颞叶及边缘系统（扣带回、豆状核及海马均为边缘系统的重要组成部分）是参与大脑高级认知活动的一个重要组成部分，在认知行为中起重要作用［18-20］。上述脑区的血流灌注下降与认知行为的损害有密切关系，不同脑区的功能下降又与其认知行为的不同表现方面密切相关。本研究发现，HAND患者额叶相关脑区的血流下降与其注意与集中、执行功能及抽象思维因子分具有相关性。前额叶皮层常被认为与抽象思维及高级智慧有密切关系［21］。因此，前额叶的病理学改变可能对神经活动有密切的影响。左侧额叶的病变可能影响言语记忆，右侧额叶则影响非言语记忆［22］，包括脑灌注在内的多种脑功能研究均显示，HAND患者的额叶脑功能是下降的。本研究还发现HAND 患者左侧颞上回rCBF与记忆及视空间技能因子分具有相关性，颞叶的主要功能与听觉、视觉、语言的理解、记忆和精神活动相关［23-24］，该区的脑功能活动下降可能提示HAND 患者已经或将要合并一些视觉、听觉及记忆缺陷。

本研究应用MoCA 量表和ASL 技术发现HAND患者存在脑局部血流灌注下降，且随着患者神经认知功能损害程度的加重，脑血流灌注下降的程度及范围亦在增加，额颞叶相关脑区的rCBF 与相应的认知功能损害密切相关，为HAND 的发病机制研究提供一些影像学依据。本研究存在一些不足之处，如病例数尚欠缺、量表设计尚不全面等，导致研究结论尚需进一步补充，在今后的研究中将进一步完善，以期获得更可靠的结果。