乙胺丁醇中毒性视神经病变合并OPA1和mtDNA12811基因突变1例

王莹莹 白文浩 孙明明 魏世辉 周欢粉

(1.解放军总医院眼科医学部 北京 100853；2.潍坊医学院附属医院眼科中心 潍坊261041)

资料患者男性，58岁。抗结核治疗6个月，双眼视力下降3个月来诊。患者于2020年9月因肺结核开始服用异烟肼0.3 g(1次/d)、利福平0.6 g(1次/d)、乙胺丁醇1.0 g(1次/d)、吡嗪酰胺1.5 g(1次/d)。2021年3月出现双眼先后视力下降，无眼痛，伴视物变暗，色觉异常。患者无发热、头痛，肺结核已控制良好，停用全部抗结核药物。否认高血压、糖尿病等全身病史，患者吸烟40年，每日1包，无饮酒史，否认家族中有眼部疾病史。

神经眼科检查如下。矫正视力：右眼0.1，左眼0.05；双眼红绿色觉改变，视物变暗；双眼前节(-)；双眼瞳孔正大等圆，直径约3 mm，相对性瞳孔传入障碍(-)；眼底检查：双眼视盘边界清，色淡白，视网膜血管及黄斑无异常(图1A、B)；眼压正常；视野检查：左眼下方和鼻上弥漫性视野缺损(图1C)，右眼中心暗点(图1D)。视盘光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)结果示双眼视盘视网膜神经纤维层(retinal nerve fibre layer，RNFL)明显变薄，黄斑区视网膜明显变薄。闪光视觉诱发电位(flash visual evoked potential，F-VEP)结果示双眼P2波潜伏期延迟，波幅正常；眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示双眼视神经水平位和冠状位未见明显长T2改变及T1强化(图2)。血尿常规、肝肾功能、血脂、血糖无异常；感染及自身免疫指标无异常，叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸无异常。基因结果示mtDNA12811位点突变；核基因OPA1杂合突变。诊断为乙胺丁醇中毒性视神经病变(ethambutol-induced optic neuropathy，EON)。建议停用乙胺丁醇治疗；给予静脉滴注磷酸肌酸钠、口服艾地苯醌、维生素B12等对症治疗；随访6个月，患者视力无改善。

图1 双眼眼底及视野 A和B.双眼视盘边界清，色淡白；C.左眼下方和鼻上视野缺损；D.右眼中心暗点。

图2 眼眶MRI 双眼视神经水平位和冠状位未见明显长T2改变及T1强化。A.T2WI水平位；B.T1强化水平位；C.T1强化冠状位。

讨论乙胺丁醇是一种人工合成抑菌性抗结核药，主要不良反应为EON、周围神经炎等。2项大规模流行病学研究显示，乙胺丁醇中毒的患病率为0.7%～1.29%[1]。世界卫生组织(WHO)指南中推荐乙胺丁醇的治疗剂量为每天15～20 mg/kg。Leibold等[2]研究发现服用乙胺丁醇每天35、25、15 mg/kg 2个月后，发生EON的比例为18%、5%和小于1%。EON临床特征表现为视力下降、色觉异常、视野缺损，常双眼发病，早期有红绿色觉改变和视野中心暗点。

基因背景是EON发病的重要危险因素。1998年，Dotti等[3]首次报道1例患者服用乙胺丁醇后发生双侧视神经病变，其线粒体DNA分析显示G11778A突变，认为乙胺丁醇和G11778A突变均参与视神经病变的发病机制。本团队既往研究[4]显示，在24例EON患者中检测出OPA1基因突变2例，mtDNA 14340、11778位点突变1例，提示基因异常和EON相关。

本例患者存在OPA1基因杂合突变和mtDNA12811突变，OPA1是核基因，其编码的蛋白对线粒体的形态结构、维持呼吸链完整性、调节细胞凋亡方面具有重要作用。OPA1正常表达能够维持线粒体内膜的完整性，促进电子在呼吸链复合物间高效的转运，其低表达和致病表达会增加细胞凋亡的敏感性[5]。因此，本例患者OPA1突变可能通过影响线粒体内膜结构、线粒体能量代谢、诱导细胞凋亡机制导致视网膜神经节细胞及其轴突损伤，从而引起视功能损伤。T12811C位于线粒体ND5基因，编码产物为呼吸链复合体I的NADH脱氢酶，T12811C突变使ND5第159位残基处的络氨酸变为组氨酸。Zhou等[6]报道1例具有T12811C突变的LHON病例，认为吸烟、营养缺乏、饮酒等环境因素在LHON T12811C表达中发挥重要作用，口服乙胺丁醇为本例患者发生EON的重要危险因素。

本例患者口服乙胺丁醇剂量为每天16 mg/kg，持续时间6个月，在出现视力障碍后立即停用。Menon等[7]报道，EON的临床病程在停用乙胺丁醇1个月后逆转，出现严重视力障碍的病例大多是由于延迟停用乙胺丁醇所致。在本病例中，患者停用乙胺丁醇后视力继续恶化且不逆转，推断可能与患者携带OPA1突变和T12811C突变有关。基因突变导致呼吸链酶复合体活性下降，氧化磷酸化效率下降，线粒体对视网膜节细胞供能减少，未达到发病阈值时患者无症状；服用乙胺丁醇后，由于乙胺丁醇螯合锌、铁、铜二价金属离子，使得线粒体能量产生障碍超过阈值，诱发EON[8]。

综上所述，乙胺丁醇引起的视神经病变是一种不完全可逆的、致盲的疾病，眼科医师和结核病医师应该重视对患者的教育并重视眼科及基因筛查。