小气道指标下降率在儿童运动激发试验中的应用

黄君 罗健

运动激发试验(exercise challenge test ECT)原理为渗透压及温度变化理论，常用来测定气道高反应性(airway hyperresponsiveness AHR),同时也是诊断运动诱发性支气管痉挛(exercise-induced bronchoconstriction EIB)的金标准，可协助哮喘的诊断与治疗，常用FEV1下降10%作为阳性判断标准[1]。ECT依赖于气道炎症，因此对哮喘的诊断特异性很高，但敏感性很低。轻度哮喘患儿在ECT中可能仅有小气道指标的下降而无FEV1的明显改变[2- 3]，我们在临床工作中也可以看到有部分患儿ECT报告中仅有小气道指标的下降。同时国外有研究表明，在儿童ECT中，用FEV1联合MMEF下降可增加试验敏感性[4]，但国内尚无相关研究。本研究的目的是评估小气道指标下降率对儿童ECT结果的预测价值，以期为儿童ECT的报告解读提供参考性建议。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2016年11月至2020年9月在重庆医科大学附属儿童医院就诊的6～15岁患儿共60例，所有患儿均顺利完成了踏车法运动激发试验。纳入标准：(1)所有患儿为疑似存在气道高反应性，包括哮喘非发作期复诊患儿和疑诊哮喘患儿；(2)FEV1基础值占预计值百分比≥70%；(3)所有患儿试验前均未使用影响试验结果的药物(如支气管扩张剂、糖皮质激素、抗组胺药物等)；(4)近期无明显呼吸道感染；(5)数据资料完善，可以满足本研究分析。排除标准：(1)基础肺功能严重损害(FEV1≤60%的预计值)；(2)患有主动脉瘤或其他不宜做用力肺功能检查的疾病(如肺大疱、气胸等)；(3)哮喘发作或急性加重期；(4)依从性差，不配合检查操作者。

本研究已得到重庆医科大学附属儿童医院伦理委员会批准(批准号：216/2020)。

二、检查方法

踏车法运动激发试验：测试坏境在同一室内，空调设定温度为20～25℃,运动前安静状态下连续测定患儿肺功能指标2～3次，取其最佳值作为基础值。患儿坐于功率自行车(Ergoline VIA sprint 150p， carefusion，美国)上，同步心率及血氧饱和度监测，递增功率直至受试者不能耐受，在4 min内达到目标心率，目标心率=80%预计最高心率，预计最高心率=210-0.65*年龄(岁)[5]，维持至少4 min，分别在运动前和运动后1、5、10、15、20 min测定肺功能，记录FEV1最低值，若20 min时的FEV1高于前3次，则终止检测，否则继续监测25 min及30 min时的肺功能。运动激发试验的阳性判断标准为FEV1下降≥10%。ECT阳性的患儿需吸入支气管扩张剂，并监测肺功能至基本恢复正常，以保证试验安全性。收集患儿的基本信息、运动前及运动后的生命体征、肺功能指标等。其中肺功能指标包括：用力肺活量(forced vital capacity，FVC)；第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)；呼气峰值流量(peak expiratory flow，PEF)；用力呼出25%肺活量时的瞬间呼气流量(forced expiratory flow at 25% vital capacity，FEF25)；用力呼出50%肺活量时的瞬间呼气流量(forced expiratory flow at 50% vital capacity，FEF50)；用力呼出75%肺活量时的瞬间呼气流量(forced expiratory flow at 75% vital capacity，FEF75)；最大呼气中期流量(maximal mid-expiratory flow，MMEF)。

三、统计学方法

结 果

一、一般资料比较

60例患儿均顺利完成了运动激发试验，男35例，女24例，年龄6～15岁，ECT阳性11例(18.33%)，阴性49例(81.67%)。阳性组与阴性组患儿的年龄、性别、身高、体重、BMI及不良反应比较，差异无统计学意义(P均>0.05)。阳性组FEF50、FEF75、MMEF下降率均明显高于阴性组，差异有显著统计学意义(P均<0.001)(见表1)。

表1 运动激发试验阳性组与阴性组一般资料比较

二、小气道指标下降率与FEV1下降率的相关性

通过Sperman相关分析，小气道指标FEF50、FEF75、MMEF下降率与FEV1下降率呈正相关(r分别为0.640、0.657、0.740，P均<0.001)。

三、小气道指标下降率对ECT结果的预测价值

分别以FEF50、FEF75、MMEF下降率做ROC曲线，各指标曲线下面积分别为0.926(95%CI:0.855～0.997)、0.955(95%CI:0.889～1.000)、0.985(95%CI:0.956～1.000)，差异有统计学意义(P均<0.001)，最佳截断值分别为FEF50下降21.00%(灵敏度和特异度分别为0.818和0.878)，FEF75下降29.50%(灵敏度和特异度分别为0.818和1.000)，MMEF下降17.50%(灵敏度和特异度分别为0.909和0.980)(见表2及图1)。

表2 小气道指标下降率判断ECT阳性的AUC与截断值

图1 各小气道指标下降率判断ECT阳性的ROC曲线分析

讨 论

支气管激发试验是诊断症状不典型哮喘的重要辅助检查，相对于直接激发试验，ECT对哮喘诊断具有更高的特异性，在儿童中容易实施，且不良反应少，在中重度持续性哮喘的儿童中也可运用[2]。但其缺点是敏感性低，最近的一篇Meta分析指出，在儿童和青少年哮喘患者中，EIB平均患病率为46%[6]。国外有研究表明儿童ECT中以FEV1下降10%为阳性标准时，诊断哮喘的敏感性为47%，特异性为97%[4]，国内一项研究中94例慢性咳嗽的患儿完善了ECT，阳性者为32例(34.04%)[7]，阳性者随访后确诊CVA 30例(93.75%)。我们的研究对象包含15例哮喘复诊患儿及45例疑诊哮喘患儿，ECT阳性者仅有11例(18.33%)。因此除了设备昂贵、操作复杂等原因，ECT的低敏感性也限制了其在临床上的运用，但其高特异性及诊断EIB的能力仍具有不可替代的价值，这在儿童中十分重要，因为运动贯穿着儿童生长发育的整个过程。

FEV1指最大吸气至肺总量后，用最大力量及最快速度在1秒内呼出的气体，重复性很好，是判定ECT结果的金标准，也是哮喘指南中最常用的肺功能指标，但它不能评估小气道功能。近年来很多学者在探究小气道功能与哮喘的关系，认为小气道阻塞在哮喘中占有重要地位，FEF50、FEF75、MMEF常用来评估小气道功能，对判断小气道功能异常较敏感。Bruno Sposato等的大样本量研究指出，在哮喘早期，患者肺功能可能只显示出小气道功能如MMEF的损害，而FEV1处于正常范围，基础小气道功能的损害与气道高反应性密切相关，而且MMEF损害越重，气道高反应性程度越高[8]。也有研究提出在儿童ECT中，MMEF下降率比FEV1下降率与呼出一氧化氮相关性更好(r分别为0.65、0.53，P均<0.05)[9]，这些都间接提示了小气道功能与气道炎症密切相关。国内也有很多研究在探索小气道功能与气道高反应性的关系，黄彩虹等的研究中指出，乙酰甲胆碱激发试验中FEV1下降率与FEF50、MMEF下降率的相关性较好，r分别为0.653、0.703(P均<0.05)[10]，本研究的数据也得到了相似的结果。

利用ROC曲线，得出FEF50、FEF75、MMEF下降率预测ECT阳性结果的最佳截断值分别为21.00%、29.50%、17.50%，国内尚无相关报道，国外有学者在91例哮喘儿童中(其中70例既往有运动后支气管哮喘的表现)运用ROC曲线算出，FEF50下降21%比FEV1下降8%更能预测哮喘患儿既往运动时有咳嗽、胸闷、喘息等表现[11]，也有研究以48例健康儿童运动后的肺功能指标下降率平均值减去2个标准差为异常，得出以FEV1下降10%或MMEF下降26%可判断EIB，并且根据FEV1和MMEF的标准能够很好地区分哮喘儿童与其他过敏性疾病的儿童(如过敏性鼻炎及特应性皮炎)[12],Claudia Fuentes等学者则在一项113例哮喘儿童及34例健康儿童的研究中利用ROC曲线算出，FEV1诊断哮喘的截断值是10%(曲线下面积为0.75)，敏感性为47%，特异性为97%，MMEF的截断值是28%(曲线下面积为0.71)，敏感性为40%，特异性为97%，用FEV1下降10%联合MMEF下降28%可提高哮喘诊断的灵敏度至52%[4]。以上研究与我们得出的结果有相似也有差异，这与我们研究对象及研究方法不同有关，但毋庸置疑的是，小气道指标下降率确实可以协助ECT结果的判断。我们分析数据后发现有6例患儿小气道指标下降率达到截断值而FEV1下降率正常，但由于本研究是一个回顾性研究，无法获得这6例患儿之后的随访情况，未来的研究需要更多地关注这部分内容，从而评估用小气道指标下降率作为试验判断标准的准确性。

综上所述，本研究表明在儿童运动激发试验中，运动激发试验阳性患儿小气道指标下降率显著升高，小气道指标下降率与FEV1下降率呈正相关，并对预测运动激发试验结果具有一定参考意义，但未来需要更多的大样本及前瞻性研究来证实。