早期HR阳性/HER2阳性乳腺癌的治疗选择与思考

刘斌亮， 谢 宁， 欧阳取长

根据《2020全球癌症报告》显示，全球有超过226万新发乳腺癌患者，首次超过肺癌，成为全球最常见的恶性肿瘤[1]。基于乳腺癌的分子分型开展对应的治疗是所有指南的共识，随着精准治疗理念的不断加深，治疗方案的优化及精准化是近年来的研究热点。在这样的背景下，激素受体(hormone receptor，HR)阳性/人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性乳腺癌在分子功能、生物过程、信号通路、临床行为、治疗敏感性和内在生物学方面的差异已经得到了越来越多的重视。目前，尚缺乏专门针对HR阳性/HER2阳性患者开展的大样本随机对照临床研究，其治疗策略的选择存在较多的争议和不确定性。如何选择疗效更好、安全性更高、可及性更强的治疗策略，是目前及将来较长一段时间内需要探索的问题。本文通过新辅助和辅助治疗阶段多个临床研究中HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的相关数据进行分析，尝试对上述问题做出探讨和思考，以期为HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者提供更适合的个体化治疗。

1 HR与HER2

HR包括雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕激素受体(progesterone receptor，PR)，均属于核受体。我们将ER和(或)PR阳性的患者统称为HR阳性患者，占乳腺癌患者的60%～70%。HER2属于膜受体，HER2阳性患者占所有乳腺癌患者的20%～30%，其恶性程度通常较高，易复发及转移，进而影响患者的生存预后和生活质量，HER2过表达也成为乳腺癌预后较差的独立预后因子[2]。10%～15%的乳腺癌患者同时表达HR和HER2[3]，其HER2阳性、ER和(或)PR阳性，属于管腔B型(luminal type B)乳腺癌中特殊的一类，即所谓的“三阳性乳腺癌”(triple-positive breast cancer，TPBC)。如上所述，HER2阳性是乳腺癌预后不良的独立预测因子，而HR的高表达则与较好的预后有关。因此，HR阳性/HER2阳性乳腺癌的预后在总体上优于HR阴性/HER2阳性乳腺癌与HR阴性/HER2阴性乳腺癌，但不及HR阳性/HER2阴性乳腺癌[4-5]。

2 HR阳性/HER2阳性乳腺癌的特殊生物学行为

HR阳性/HER2阳性乳腺癌在分子功能、生物过程、信号通路、临床行为、治疗敏感性和内在生物学方面与其他分子亚型乳腺癌存在差异，多项研究支持HR阳性/HER2阳性乳腺癌是一个相对特殊的分子亚型[6-7]。研究表明，HER2和ER介导的信号通路在多个环节存在交叉通路。ER可通过激活HER2、表皮生长因子受体1、人胰岛素样生长因子1受体信号及其下游通路，促进细胞抗凋亡来影响抗HER2靶向治疗的疗效[3]。而HER2的过表达或扩增可导致内分泌治疗他莫昔芬(tamoxifen，TAM)或者芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)在HR阳性乳腺癌中反应降低；HER2还可以通过激活下游信号如磷脂酰肌醇3激酶-丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路和Ras-丝裂原活化蛋白激酶通路来降低内分泌治疗的敏感性[8]。因此，在HR阳性/HER2阳性乳腺癌中存在HR信号通路与HER2信号通路之间交互影响，形成了不同于其他分子亚型的药物反应及耐药机制[9]。然而，极少有针对HR阳性/HER2阳性乳腺癌的大样本随机对照临床研究，给这部分群体的治疗选择增加了争议与不确定性。

3 HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择

对于HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的治疗，指南优先推荐化疗与靶向治疗相结合的方案，但目前普遍认为相较于HR阴性/HER2阴性的患者，HR阳性/HER2阳性乳腺癌对化疗的反应性较低，因此，内分泌治疗联合靶向药物也不失为一种更易被患者接受的选择[5，10]。但是，HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者能否从更强的靶向或内分泌治疗中得到更多的临床获益，多项临床研究呈现出不尽一致的结果，给临床医师带来了不小的困惑。

3.1新辅助治疗 在新辅助治疗中，化疗联合靶向治疗是HR阳性/HER2阳性乳腺癌的主要治疗模式。但是，HR阳性/HER2阳性乳腺癌对治疗的敏感性降低，无论是化疗联合单靶或双靶治疗，其病理完全缓解(pathological complete response，pCR)率均低于HR阴性/HER2阳性患者。比如在NeoSphere研究[11]中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶联合化疗组的pCR率可达45.8%，显著高于曲妥珠单抗联合化疗组的29.0%及双靶而不联合化疗的17%；但分析HR阳性/HER2阳性型亚组的数据后发现显著较低的pCR率：双靶联合化疗的pCR率为26%，曲妥珠单抗联合化疗的pCR率为20%，双靶而不联合化疗的pCR率为6%。在另一项纳入了12篇研究的荟萃分析同样证实，在同样接受曲妥珠单抗的情况下，HR阳性/HER2阳性乳腺癌的pCR率为30.9%，显著低于HR阴性/HER2阳性患者的50.3%[12]。虽然内分泌治疗是HR阳性患者最重要的治疗方式之一，但目前尚不清楚抗雌激素和抗HER2联合治疗方法是否可以在新辅助阶段给患者带来获益[13-14]。NASBP B-52研究[15]入组了315例早期HR阳性/HER2阳性乳腺癌，旨在探索TCbHP治疗(多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，对照组)的基础上加用AI±卵巢功能抑制剂(ovarian function suppression，OFS)(试验组)的疗效。结果显示，尽管试验组pCR率略高于对照组(46.1% vs 40.9%)，但两组间乳腺和腋窝共同pCR率的差异无统计学意义(P=0.39)。新辅助化疗及靶向治疗基础上联合传统的内分泌治疗未增加pCR率，因此不宜作为常规治疗方案。既然传统的内分泌药物已经失败，强化内分泌治疗是否会获益呢？细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6)抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌中取得了重大成功[16]，为了明确其在新辅助阶段的疗效，NA-PHER2研究[17]在这方面进行了探索。该研究采用单臂设计，纳入的36例HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+氟维司群+CDK4/6抑制剂治疗5周期。主要研究终点为治疗2周后和手术时Ki-67较治疗基线的变化以及手术时细胞凋亡情况。结果显示，相比于基线时，治疗2周后及手术时Ki-67显著降低，手术时细胞中凋亡小体数量显著降低，作为次要研究终点的乳房和腋窝共同pCR率为27%。虽然取得了阳性结果，但是其临床意义有限，不足以将该方案作为常规选择。抗HER2治疗的强化则是提高HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者新辅助疗效的另一个选择。除了前文已述的抗HER2双靶治疗外，恩美曲妥珠单克隆抗体(T-DM1)在新辅助治疗阶段也有探索。WSG ADAPT研究[18]涵盖了部分HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者，入组患者分为三组：T-DM1单药组、T-DM1+内分泌治疗组、曲妥珠单抗+内分泌治疗组，术前治疗12周，主要研究终点为pCR率。结果显示T-DM1作为强化抗HER2治疗的选择时，可以在HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者中取得非常明显的pCR率的提升，三组患者pCR率分别为41.0%、41.5%、15.1%。因此，HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者接受强化抗HER2治疗可能比联合或强化内分泌治疗更为重要。除了强化治疗的“升阶梯”外，在耐受性差的HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者中能否实现免除化疗的“降阶梯”治疗也是近年来的研究热点。Neo-ALL-IN研究[19]探索了新辅助阶段HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者接受拉帕替尼联合来曲唑的治疗方案的可行性。在24例患者中，总体临床反应率为62.5%(15/24)，但无一例患者实现pCR。其他一系列研究也探索了豁免化疗的可能性。TBCRC 006研究[20]是一项单臂的Ⅱ期新辅助临床研究，旨在探索HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗+小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)拉帕替尼+来曲唑治疗12周的疗效及安全性，最终HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的pCR率为21%，显著低于HR阴性/HER阳性患者的36%。TBCRC023研究[21]则进一步探索了该方案治疗时间延长至24周的疗效及安全性，最终将pCR率提高至28%，与NeoSphere研究[11]中HR阳性/HER2阳性乳腺癌亚组中双靶联合化疗的pCR率(26%)相近，给“去化疗”增加了新的可选策略。PerELISA研究[22]从更精准的角度进行了尝试，研究入组了64例早期HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者，与TBCRC 006研究的不同之处在于，患者先接受2周来曲唑内分泌治疗，以细胞核内分裂增殖相关蛋白Ki-67数值的变化作为是否对内分泌治疗有反应的评估指标，有反应的患者(Ki-67较基线下降20%以上)继续内分泌治疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗5周期；无反应的患者接受紫杉醇联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗13周，治疗结束后实施手术。44例内分泌治疗有反应的患者中，9例(20.5%)获得pCR，虽然达到了预设的研究终点(有反应患者pCR率不低于18.6%)，但是此研究能否最终让患者豁免化疗，仍需要长期随访数据验证。

3.2辅助治疗 目前HR阳性/HER2阳性乳腺癌的辅助治疗策略主要是抗HER2靶向治疗联合化疗，序贯内分泌治疗维持，如新辅助阶段已完成全部周期的化疗，则在术后直接予以靶向治疗联合内分泌治疗。内分泌治疗是HR阳性患者的“基石”性药物，无论是选择性雌激素受体调节剂(TAM、托瑞米芬)，还是AI(来曲唑、阿那曲唑、依西美坦)都可以在对应人群中延长无病生存期(disease-free survival，DFS)，降低死亡率，改善预后，而且几乎不受HER2表达与否的影响。比如BIG 1-98研究[23]评估了HER2状态对早期乳腺癌患者中TAM和来曲唑获益的影响，结果证实无论HER2表达情况如何，来曲唑相比于TAM均可以改善DFS。因此，HER2状态不应被视为影响内分泌治疗选择的因素[24]。但有研究发现，HER2阳性患者内分泌治疗的疗效差于HER阴性患者。比如在ATAC研究[25]中，服用阿那曲唑或TAM的HER2阳性患者的疾病复发时间短于HER阴性患者(阿那曲唑组5年复发率：19.8% vs 5.9%；TAM组5年复发率：18.8% vs 9.0%)，但该研究HER2阳性患者仅44例，其结论缺乏大规模的验证。曲妥珠单抗作为HER2阳性患者不可或缺的药物，可以显著延长HER2阳性早期乳腺癌患者的DFS和总生存，且同样不受HR表达情况的影响[26-27]。由于HER2阳性这一危险因素的存在，根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)》[28]，HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的复发转移风险为中危或者高危，多数绝经前的患者会需要OFS的治疗。在SOFT研究[29]中的HER2阳性亚组分析结果显示，对于既接受内分泌治疗同时也接受抗HER2靶向治疗的141例绝经前患者，TAM+OFS组DFS相较于TAM组有明显获益，但是在未接受抗HER2治疗的患者中，两组间无显著差异且DFS更差，提示HR阳性/HER2阳性乳腺癌只有在抗HER2靶向治疗的前提下，更强的内分泌治疗才是有意义的。但在部分研究中，HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者对抗HER2治疗可能不如HR阴性/HER2阳性的患者敏感。比如在HERA研究[30]中，HR阳性/HER2阳性患者接受曲妥珠单抗辅助治疗的1年DFS为4.3%，低于HR阴性/HER2阳性亚组的8%，获益相对更少。在强化抗HER2治疗的探索上，第一种策略是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗。APHINITY研究奠定了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶在辅助治疗阶段标准治疗地位，该研究纳入了HR阳性与HR阴性的HER2阳性乳腺癌患者，3年随访结果[31]提示HR阴性患者更能从双靶强化治疗中获益，然而6年随访结果[32]显示HR阳性/HER2阳性与HR阴性/HER2阳性乳腺癌均可从曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶抗HER2治疗中获益。这可能与HR阴性人群在前3年复发的风险相对较高有关，体现了不同HR状态患者具有不同的复发特征[32]。第二种强化策略则是新辅助治疗后未达到pCR(non-pCR)的患者使用T-DM1治疗。KATHERINE研究[33]显示，不管是HR阳性还是HR阴性的non-pCR患者，均可从T-DM1的1年靶向治疗中得到无浸润性肿瘤复发生存率(invasive disease-free survival，iDFS)的显著获益。第三种强化策略是曲妥珠单抗1年后的HER-TKI药物序贯治疗，这种策略在HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者中起到了意料之外的效果。ExteNET研究[13]是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，共纳入2 840例经新辅助/辅助曲妥珠单抗治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者，并按1∶1随机分配到奈拉替尼组和安慰剂组。曲妥珠单抗治疗1年结束后接受奈拉替尼序贯治疗1年的患者，在中位随访时间为5年时，iDFS绝对获益可达2.5%，无远处转移复发生存率绝对获益1.7%，而且HR阳性乳腺癌患者获益更为显著。随访到8.1年时，奈拉替尼改善了HR阳性亚组患者的总生存时间，但没有改善HR阴性患者的总生存时间。分析可能的原因为HR阳性患者复发时间较HR阴性患者延后，且辅助内分泌治疗所施加的ER信号抑制可能通过交叉通路重新激活HER2通路，因此需要更长久的抗HER2治疗[6]。目前国外已有指南明确推荐奈拉替尼用于曲妥珠单抗辅助治疗后HR阳性/HER2阳性早期乳腺癌的延长辅助治疗[5]。在HR阳性/HER2阳性乳腺癌的辅助内分泌强化研究中，CDK4/6抑制剂的使用已然提上议事日程。在monarchE研究[34]中，对于高危患者(病理腋窝淋巴结阳性≥4个，或阳性腋窝淋巴结数为1～3个且至少具有以下一种高风险特征：原发性浸润性肿瘤≥5 cm；肿瘤组织学分级3级；或中心实验室检测的Ki-67指数≥20%)，CDK4/6抑制剂阿贝西利联合内分泌治疗的iDFS优于单独的内分泌治疗(风险比：0.71，95%可信区间：0.58～0.87，P=0.000 9)，较单独使用标准辅助内分泌治疗显著降低了25.3%的iDFS风险。在所有预设的亚组中，患者均显示出具有统计学意义的获益。然而该研究未纳入HER2阳性群体，因此HR阳性/HER2阳性乳腺癌能否从标准的抗HER2靶向治疗和内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂中获益，还需要进一步研究。与新辅助治疗阶段一样，在耐受性差的HR阳性/HER2阳性乳腺癌中能否实现免除化疗的“降阶梯”方案同样值得尝试。KAITLIN研究[35]探索了在高危HER2阳性乳腺癌患者中，在蒽环化疗的基础上序贯T-DM1+帕妥珠单抗是否可以替代传统紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗。2020年美国临床肿瘤学会年会更新的数据显示56%的患者为HR阳性/HER2阳性乳腺癌，与HR阴性/HER2阳性乳腺癌相比，总人群3年iDFS是94.1% vs 92.8%，且不论淋巴结阳性与HR状态如何，两组的差异均无统计学意义，提示在蒽环类治疗的基础上，使用T-DM1+帕妥珠单抗的治疗可以免去紫杉醇的化疗。但是T-DM1本身的毒性同样将限制其在化疗耐受不佳的患者中的使用，因此其临床应用价值还需进一步探索。

4 展望

越来越多的临床研究开始关注HR阳性/HER2阳性乳腺癌这一特殊的亚型，虽然有人建议将其作为一个独立的分子亚型[6]，但是当前更为重要的还是探索如何更好地在HER2靶向治疗、内分泌治疗、化疗中选择更佳的治疗策略和组合。因此，需要更多的HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的大样本随机临床研究为我们答疑解惑。除此之外，HR阳性/HER2阳性乳腺癌的预后或疗效预测的生物标志物的开发也应得到重视，比如已有研究发现较高水平的IL-6信号转导物与活化ER信号相关，并成功预测了ER阳性/HER2阳性肿瘤对新辅助来曲唑的临床反应[36]，这将有助于对HR阳性/HER2阳性肿瘤进行危险分层，并选择个体化的治疗方案。