难治性胃食管反流病相关哮喘患者中食管裂孔疝的发生和治疗分析

林 艺， 郑媛媛， 陈旭东， 梁奕志， 郑松雷， 吴美娟， 曾清芳

1.中国人民解放军联勤保障部队第910医院消化内科，福建 泉州 362000；2.福建医科大学附属第二医院消化内科

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)可引起哮喘、慢性咳嗽、喉炎等食管外症状。已经证实，GERD是引起患者哮喘发生、加重的重要原因[1]。目前发现，GERD患者中食管裂孔疝具有较高的患病率。有文献报道，约51%接受胃镜检查的GERD患者存在食管裂孔疝[2]。与此同时，在因呼吸系统疾病住院的患者中发现，食管裂孔疝或GERD的发生率也较高[3-4]。但目前为止，食管裂孔疝与GERD患者合并哮喘发生是否存在关联尚未完全明确。基于此，本研究调查GERD相关哮喘患者的食管裂孔疝发生情况，以期为此类患者的管理和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2016年1月至2019年6月在中国人民解放军联勤保障部队第910医院和福建医科大学附属第二医院收治的存在难治性GERD相关哮喘患者的临床资料。并收集患者的年龄、性别、既往吸烟史等资料，并使用DeMeester评分和pH<4的总时间百分比评估24 h食管动态反流监测情况。反流性食管炎分级根据洛杉矶分类标准进行。食管裂孔疝分型根据国际分类标准：Ⅰ型：滑动疝；Ⅱ型：食管旁疝；Ⅲ型：Ⅰ型和Ⅱ型混合型疝；Ⅳ型：除胃外，还有其他腹腔脏器在疝囊内[5]。收集分类的最大径，代表疝囊大小。

患者分组方法：根据是否合并有食管裂孔疝，将患者分为单纯GERD组(以下简称GERD组)和GERD合并食管裂孔疝组(以下简称食管裂孔疝组)。GERD组接受了腹腔镜Nissen胃底折叠术(laparoscopic Nissen fundoplication，LNF)治疗，食管裂孔疝组接受了LNF+食管裂孔疝修补术治疗。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：(1)GERD诊断符合《2020年中国胃食管反流病专家共识》标准(存在烧心、反流、上腹烧灼感等的典型症状；存在食管炎的内镜证据；食管pH值异常)[1]；(2)所有患者均接受了上消化道内镜检查和24 h食管动态反流监测；(3)接受LNF或LNF+食管裂孔疝修补术；(4)具有“发作性喘息、气促、胸闷”等哮喘典型症状和相关体征，支气管激发试验或支气管舒张试验确认可变气流受限的客观证据[6]；(5)入院时完成了肺功能测试。排除标准：(1)存在过敏性哮喘；(2)合并恶性肿瘤；(3)妊娠或哺乳期妇女。

定义使用双倍标准剂量质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)治疗8周无效的患者为难治性GERD[1]。

1.3 患者治疗及随访资料收集在LNF或LNF+食管裂孔疝修补术之前，所有患者均接受了至少3个月的PPI治疗，部分患者联合H2受体拮抗剂或促动力药治疗。治疗哮喘的药物包括吸入β-激动剂和皮质类固醇。收集LNF或LNF+食管裂孔疝修补术术中和术后相关参数，包括手术时间、食管裂孔疝的大小、分型、术后住院天数、并发症发生情况。

收集患者LNF或LNF+食管裂孔疝修补术治疗前和患者随访期间，患者的反流性疾病问卷(reflux diagnostic questionnaire，RDQ)门诊和电话随访记录的评分情况[1]。根据RDQ相关症状评分，评估患者的烧心、反流、胸痛、咳嗽和哮喘的程度，根据其严重程度分为0分(无症状)、1分(症状不明显，经医师提醒发现)、2分(症状介于1、3分之间)、3分(症状明显，影响生活，偶尔服药)、4分(症状介于3、5分之间)和5分(症状非常明显，严重影响生活，需要长期服药)[7]。

2 结果

2.1 基线资料比较163例难治性GERD相关哮喘患者被纳入本研究，其中食管裂孔疝组96例(58.90%)，GERD组67例(41.10%)。其中GERD组25例患者，食管裂孔疝组24例患者的肺功能检测结果均正常。

与GERD组患者相比，食管裂孔疝组中DeMeester评分≥14.72分的患者比例更高(P=0.005)、平均DeMeester评分更高(P=0.000)，烧心、反流、胸痛、咳嗽和气短的程度更严重(P均<0.05)(见表1)。

表1 纳入患者的人口统计学和临床特征

续表1

2.2 食管裂孔疝患者GERD病程长短与食管裂孔疝特征的关系与GERD病程<10年的患者相比，发生食管裂孔疝患者较GERD病程≥10年组具有更高比例的Ⅳ型食管裂孔疝、巨大食管裂孔疝(P均<0.05)(见表2)。

表2 GERD病程时间与食管裂孔疝特征

2.3 患者随访结果患者LNF平均手术时间为45 min(30～90 min)。LNF组术后住院时间为3～5 d，LNF+食管裂孔疝修补术为3～6 d。围术期无严重并发症发生。

平均随访时间为24个月。在随访期结束时，从157例(96.32%)患者获得完整的随访数据，并纳入最终分析。其中6例患者(GERD组2例，食管裂孔疝组4例)失访。结果表明，抗反流手术后各组患者的反流、烧心、咳嗽、气短和胸痛症状评分明显低于术前(P均<0.05)。与LNF术前相比，食管裂孔疝组患者接受LNF+食管裂孔疝修补术后2年时的食管和哮喘症状方面的疗效更显著(P均<0.05)(见表3)。

表3 抗反流手术对GERD患者症状评分的影响

2.4 预后及并发症情况抗反流手术后6个月时GERD组的14例患者，食管裂孔疝组的32例患者完全停用抗哮喘药物和PPI(χ2=3.014，P=0.083)。到24个月时，GERD组的36例患者和食管裂孔疝组的68例患者完全停止使用抗哮喘药物和PPI(χ2=6.956，P=0.008)。

在平均2年的随访期间，本组患者均未接受再次手术治疗。全部患者中，20例术后存在轻度吞咽困难(其中13例在3个月内痊愈，7例在快速进食或食用固体食物时偶发)；6例患者出现腹胀，4例出现食欲下降。全部患者术后无肺部并发症，无中转开腹手术。

3 讨论

食管裂孔疝是胃及其他腹部脏器通过横膈食管裂孔进入胸腔的一种解剖学改变。一般人群中，具有临床意义的食管裂孔疝发病率约为0.5%，其中95%为I型，即滑动疝[8-9]。然而，在GERD患者中食管裂孔疝的患病率较高。当食管裂孔疝疝囊>2 cm时，患者食管pH监测结果异常更为显著[10]。

既往研究证实，GERD与呼吸系统疾病之间关系密切[1]。本研究发现，GERD合并哮喘患者食管裂孔疝患病率较高，为58.90%。在一项针对5.8万人的经典GERD队列研究中发现，无论使用何种治疗哮喘药物，患者的反流症状均与哮喘和其他呼吸道症状共存[11]。根据GERD蒙特利尔定义和分类已明确，咳嗽、喉炎、哮喘和牙齿侵蚀均可能是GERD综合征的表现[12-13]。本研究发现，哮喘相关GERD患者中食管裂孔疝患者比例较高，提示食管裂孔疝可能是造成GERD患者与呼吸系统并存的原因。这可能与食管裂孔疝的疝囊可对周围组织造成占位影响有关。食管裂孔疝占位是导致复发性肺炎、肺不张以及心房、肺静脉受压的原因[14-15]。此外值得注意的是，食管裂孔疝、反流性食管炎患者因呼吸道疾病住院率较高[4]。食管裂孔疝可能会带来众多严重并发症，如胃扭转、胃溃疡、胃潴留综合征、胃坏死或肺炎等[14]。因此，今后无论呼吸科还是消化科医师均应注意此类患者的管理，积极早期诊断和治疗食管裂孔疝。

GERD患者短暂食管下括约肌松弛期间，食管裂孔疝的存在会导致“酸袋”产生，并增加反流发生。本研究中存在食管裂孔疝的GERD患者DeMeester评分较高，烧心、反流、胸痛、咳嗽、气短等程度评分较高。而Ⅳ型食管裂孔疝、食管裂孔疝≥10 cm与GERD病程更长有关。这些发现可能与阻塞性气道疾病产生的高腹内压、使用β-肾上腺素能药物或其他可能抑制食管下括约肌的哮喘药物有一定关系[16]。

LNF是难治性GERD相关哮喘患者的重要治疗策略。其治疗目的是促进症状缓解和预防并发症发生。有研究指出，对于在无症状反流患者，单纯使用抑酸药物并不能改善哮喘的发生[17]。由于GERD主要是根据患者的症状进行诊断，因此本研究将患者的主观症状作为评估LNF治疗效果的指标。一项关于烧心、反流患者报道显示，LNF术后患者呼吸症状改善率为65%～75%，术后呼吸症状和生活质量改善明显[18-20]。可见，对GERD有效控制和治疗，是成功治疗GERD相关哮喘症状的关键因素。

本研究通过随访资料发现，大部分患者的症状在LNF后获得缓解。抗反流手术后，反流、烧心、胸痛、咳嗽、气短等症状评分显著降低。在食管和哮喘症状控制方面，LNF+食管裂孔疝修补术比单独使用LNF的疗效更好。尽管所有患者均已停用抗反流药物，超过80%的患者吸入β-激动剂、吸入性皮质激素和/或氨茶碱停用或剂量减少，但多数患者仍会在上感、劳累、强烈气味等诱因下，诱发气短症状产生。全部患者随访期间，均无肺部并发症，均未行二次手术。这提示此类患者进行胃底折叠术具有较高的安全性。

本研究存在以下几个不足。首先，GERD诊断缺少统一的诊断和治疗金标准，诊断主要依靠患者症状描述和内镜表现。其次，接受LNF治疗的患者并非进行随机、对照设计，因此研究所得结论循证医学证据等级较低。最后，由于患者信息来自临床数据库，受到资料完整性影响，纳入研究的研究项目有限。

综上所述，难治性GERD患者发生食管裂孔疝与哮喘发生存在一定关系。对于发生食管裂孔疝的难治性GERD患者建议进行抗反流手术，以改善患者症状。当然今后仍需要进行多中心随机对照试验来进一步证实我们的发现。