长链非编码RNA牛磺酸上调基因1在神经系统疾病中的研究进展

安 怡 黄建敏

(右江民族医学院附属医院神经内科，广西百色市 533000)

【提要】 随着高通量测序技术的进步，研究发现长链非编码RNA(lncRNA)可参与多种神经系统疾病的调控。lncRNA牛磺酸上调基因1(TUG1)广泛表达于神经系统，在癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病等多个神经系统疾病中表达异常，可应用于疾病的早期诊断及预后评估。本文对lncRNA TUG1在癫痫、神经变性疾病、炎症脱髓鞘病变、颅内肿瘤、脊髓损伤、脑血管疾病等神经系统疾病中的研究进展进行综述，以期为神经系统疾病的早期诊断预后预测、临床治疗提供参考。

长链非编码RNA(long non-coding RNA， lncRNA)是指碱基组长度>200 nt且无编码功能的RNA，根据其在基因组中相对于蛋白质编码基因位置的不同，可分为正义基因、反义基因、双向基因、基因内基因、基因间基因、增强子基因[1]。lncRNA调控机制较复杂，可通过表观遗传水平、转录水平、转录后水平参与基因表达的调控[2]，其参与多种疾病的发生和发展进程，引起广泛关注。lncRNA牛磺酸上调基因1(taurine up-regulated gene 1,TUG1)是位于人体22q12染色体上、长约7.1 kb的lncRNA，最初是在体外视神经膜细胞中发现的[3]，在人体内高度保守。后发现其可通过调控肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭等在多种肿瘤中发挥作用[4]。lncRNA TUG1可在中枢神经系统中广泛表达，其在脊髓、嗅上皮、海马、皮质等多个区域中的表达明显偏高[3]。为此，本文对lncRNA TUG1在神经系统疾病中的研究进展进行阐述，旨在为神经系统疾病的早期诊断、预后预测、临床治疗提供参考。

1 lncRNA TUG1与癫痫

癫痫是神经系统疾病的常见病之一，是由多种原因引起的大脑神经元高度同步化异常放电所致，部分患者的癫痫发作可呈持续状态[5]。长时间的癫痫发作可引起细胞代谢紊乱、葡萄糖和氧耗竭，引起神经元细胞变形、坏死，可致部分患者发生缺血缺氧性脑病，遗留神经功能障碍，导致难治性癫痫持续状态患者死亡[6]。颞叶癫痫是难治性局灶性癫痫的常见类型，而海马硬化是颞叶癫痫最常见的病理表现[7]。研究表明，癫痫发作后可引起海马神经元损伤，使其出现凋亡、炎症反应、离子通道改变、苔藓纤维出芽、突触传递改变等病理生理变化，而海马神经元损伤又会诱发癫痫发作[8-10]。

Yang等[11]通过检测正常人、癫痫持续状态患者、癫痫持续状态大鼠及痫样放电神经元细胞中lncRNA TUG1的表达水平，发现lncRNA TUG1均呈高表达，而沉默lncRNA TUG1可抑制海马神经元的凋亡；lncRNA TUG1也可与miR-421靶向结合并作用于组织金属蛋白酶抑制因子2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP2)，沉默lncRNA TUG1可上调miR-421表达及下调TIMP2表达。该研究还检测了癫痫持续状态大鼠及痫样放电神经元中的炎症因子及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,MTOR)信号通路相关蛋白，发现上述指标表达水平均下降，表明 lncRNA TUG1的下调抑制了癫痫持续状态大鼠海马神经元的凋亡，并通过调节 miR-421/MTOR 轴减轻氧化应激和炎症损伤[11]。在儿童颞叶癫痫中，也可发现lncRNA TUG1参与海马神经元凋亡。Li等[12]在颞叶癫痫儿童的血清和癫痫细胞模型中发现lncRNA TUG1呈高表达，敲除lncRNA TUG1可上调miR-199a-3p表达，增强海马神经元活性，抑制神经元细胞凋亡。上述研究结果提示lncRNA TUG1或许可作为诊断儿童颞叶癫痫的生物标志物。

2 lncRNA TUG1与神经变性疾病

2.1 帕金森病 帕金森病是一种常见于中老年人群的神经系统变性疾病，主要的病理改变为黑质多巴胺能神经元变性坏死。目前认为帕金森病的发生受多种因素的影响，其发病机制包括氧化应激、炎症、自噬、线粒体功能紊乱等[13]。Zhai等[14]使用1-甲基-4-苯基吡啶离子诱导人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞来建立体外帕金森病模型，并使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶干预小鼠来构体内帕金森病模型，发现在SH-SY5Y细胞和小鼠中lncRNA TUG1均呈高表达，且小鼠的黑质出现星形胶质细胞增生；其还发现沉默lncRNA TUG1不仅可以抑制SH-SY5Y细胞的凋亡、Caspase-3活性，下调SH-SY5Y细胞中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和白细胞介素(interleukin，IL)-1β等炎症因子的表达，还可以抑制SH-SY5Y细胞中磷酸酯酶与张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homologue，PTEN)表达，上调酪氨酸羟化酶基因、B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因的表达,同时可抑制小鼠的神经组织损伤及神经炎症。上述研究提示，lncRNA TUG1可通过参与氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、病理损伤等途径参与帕金森病的发病。Cheng等[15]在帕金森病患者中发现lncRNA TUG1可通过影响IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子的表达影响患者的预后，在动物实验中发现下调lncRNA TUG1的表达水平可提高帕金森病模型小鼠的运动协调能力。这些研究为帕金森病的早期诊断和治疗提供了潜在靶点。

2.2 亨廷顿舞蹈病 亨廷顿舞蹈病是一种常染色体显性遗传的基底节和大脑皮质变性疾病，其病理改变主要累及大脑皮层、纹状体。亨廷顿舞蹈病患者的大脑皮层皮质萎缩，胶质细胞增生，尾状核、壳状核神经元大量变形、丢失，肢体活动受限，由此表现出舞蹈样症状[16-17]。若疾病后期累及内侧苍白球的纹状体传出神经元，则可导致患者出现肌强直、肌张力障碍[18]。Johnson[19]对与亨廷顿舞蹈病相关的lncRNA进行基因芯片数据分析后发现7个新的差异表达lncRNA，其中在尾状核中lncRNA TUG1、lncRNA NEAT1的表达上调，而lncRNA母系印记基因3(maternally imprinted genes 3,MEG3)、lncRNA DGCR5表达下调，提示lncRNA TUG1的异常表达与亨廷顿舞蹈病的发病可能存在相关性，但仍需进一步研究验证。

2.3 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病是多见于老年、老年前期的神经系统退行性病变疾病，主要表现为进行性认知功能障碍和行为损害，起病隐匿，早期不易诊断，目前病因不明，主要与β-淀粉样蛋白和神经微管结合蛋白tau蛋白的异常沉积、炎症反应、免疫、遗传等多种因素有关。荆菁华等[20]通过分析阿尔茨海默病患者及健康人群的血清及脑脊液中lncRNA TUG1的表达，发现与健康人群相比，阿尔茨海默病患者的血清及脑脊液中lncRNA TUG1的表达量偏高；根据临床痴呆量表评分对阿尔茨海默病患者的病情进行评估，发现lncRNA TUG1的表达量随着病情的加重依次增高，提示lncRNA TUG1可能参与阿尔茨海默病的发展进程。但目前lncRNA TUG1与阿尔茨海默病的相关研究仍较少。

3 lncRNA TUG1与炎症脱髓鞘病变

3.1 多发性硬化 多发性硬化是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎症脱髓鞘性疾病，主要病理特征是神经元细胞炎症脱髓鞘，小静脉周围可见单核细胞、淋巴细胞、浆细胞等炎性细胞浸润，可伴反应性神经胶质增生，病变晚期可见神经元细胞轴突崩解，神经细胞数量明显下降，神经胶质细胞增生并形成硬化斑[21]。Fenoglio等[22]对多发性硬化患者外周血单个核细胞lncRNA PCR阵列进行(包含90个常见lncRNA)分析，发现多发性硬化患者中有多个lncRNA显著下调，包括转移相关的肺腺癌转录本1、TUG1、X染色体失活特异性转录因子、肝癌高表达转录本等，提示lncRNA TUG1可能在多发性硬化的易感性和病情进展中发挥作用。2019年，Yue等[23]在多发性硬化小鼠模型中发现沉默lncRNA TUG1可下调TNF-α、血清γ-干扰素、IL-6、IL-17等炎症因子的表达水平，且lncRNA TUG1可与miR-9-5p表达水平呈负相关，与核因子κB1(nuclear factor κB1，NF-κB1)/p50表达水平呈正相关，提示lncRNA TUG1可通过miR-9-5p/NF-κB1/p50轴来抑制炎症反应，其可能为多发性硬化的潜在治疗靶点。

3.2 炎症脱髓鞘多神经病变 炎症脱髓鞘多神经病变是一类常见的自身免疫性疾病，典型病理表现为周围神经的炎性节段性脱髓鞘，供应周围神经的血管周围可见炎性细胞浸润，主要发病机制为自身免疫[24]。多项研究表明，lncRNA TUG1可通过调控炎症因子参与多种疾病的发生发展[25-26]。Sadeghpour等[27]发现，急性/慢性炎症性脱髓鞘性多神经根病患者的lncRNA TUG1、 lncRNA NEAT1、lncRNA GAS5表达水平较健康人群显著升高，提示lncRNA TUG1可能在炎症脱髓鞘多神经病变中发挥作用。然而，lncRNA TUG1是否参与炎症脱髓鞘多神经病变的疾病进展，目前未见相关研究报告。

4 lncRNA TUG1与颅内肿瘤

4.1 脑胶质瘤 脑胶质瘤是常见的颅内原发性恶性肿瘤，患者预后差。有研究报告，lncRNA TUG1可通过调节细胞的增殖、侵袭、转移、凋亡、分化和耐药性，参与脑胶质瘤的发生和发展[4]。研究表明[28]，lncRNA TUG1在脑胶质瘤中高表达，沉默lncRNA TUG1可抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移，促进胶质瘤细胞凋亡，故在脑胶质瘤中高表达的lncRNA TUG1具有促进肿瘤进展的作用。Cai等[29]发现，lncRNA TUG1低表达可上调miR-299表达，下调血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)表达，抑制肿瘤血管生成，提示lncRNA TUG1可通过下调miR-299表达来作用于VEGFA，从而增强诱导脑胶质瘤血管生成，促进肿瘤进展。而Li等[30]研究发现，lncRNA TUG1在脑胶质瘤组织中的表达下降，其表达下降程度与肿瘤分级、肿瘤大小、患者的卡氏功能状态评分相关，下调lncRNA TUG1可促进胶质瘤细胞增殖，lncRNA TUG1过表达则可通过激活Caspase-3和Caspase-9,以及抑制Bcl-2表达，促进胶质瘤细胞凋亡。以上两个研究在lncRNA TUG1的促癌和抑癌作用方面结论不一，lncRNA TUG1在脑胶质瘤中的作用目前尚存在争议，仍需进一步研究验证。

4.2 垂体腺瘤 垂体腺瘤是第二常见的原发性神经系统肿瘤[31]，多数为良性，但仍有少部分垂体腺瘤有很高的侵袭性，称为难治性垂体腺瘤，介于良性与恶性之间[32]。Zhang等[33]研究发现，在垂体腺瘤中lncRNA TUG1表达升高，miR-187-3p表达上调可抑制垂体腺瘤细胞的增殖、侵袭，而抑制lNC RNA TUG1的表达可上调miR-187-3p的表达从而，抑制肿瘤生长，同时lncRNA TUG还可通过下调癌基因tescalcin来发挥抑癌作用。

5 lncRNA TUG1与脊髓损伤

脊髓损伤是一类多病因引起的神经系统疾病，病理生理机制复杂。脊髓损伤可分为原发性损伤和继发性损伤。其中，原发性损伤是由外伤、压迫等机械性损伤引起，继发性损伤多与氧化应激、自噬、焦亡、铁死亡等有关[34]。脊髓损伤可导致神经元细胞坏死，引起神经功能缺损[35]。研究表明，沉默lncRNA TUG1可使miR-388过表达，负性调节Bcl-2相互作用杀伤蛋白的表达，减轻神经元死亡[36]。此外，lncRNA TUG1在脊髓缺血再灌注损伤中亦发挥作用。Jia等[37]在脊髓损伤大鼠模型中发现，lncRNA TUG1与miR-29b-1-5p的表达水平呈负相关，过表达miR-29b-1-5p可抑制异粘蛋白(metadherin，MDTH)、NF-κB/p65、IL-1β表达，减轻血-脊髓屏障破坏，改善大鼠肢体运动功能，对神经元细胞起保护作用，而敲除lncRNA TUG1可通过靶向miR-29b-1-5p减轻MTDH/NF-κB/IL-1β途径介导的缺血再灌注后炎症损伤。

6 lncRNA TUG1与脑血管疾病

在我国脑血管疾病的发病率逐年递增，目前脑卒中的病死率在所有死亡原因中位列第三，缺血性脑卒中在脑卒中所占比例高达80%[38]。lncRNA TUG1可通过多种作用机制参与脑卒中的发生和发展进程，影响患者的预后。

多项研究显示，在脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia and reperfusion injury，CIRI)大鼠模型及氧葡萄糖剥夺和再氧合(oxygen-glucose deprivation/reoxygen ation，OGD/R)诱导的缺血缺氧细胞模型中，lncRNA TUG1表达升高可参与缺血后神经元凋亡[39-40]。Du等[41]研究发现，在缺血缺氧细胞模型中，随着缺血缺氧时间延长，lncRNA TUG1表达显著升高，miR-493-3p和miR-410-3p表达下降，沉默lncRNA TUG1后，miR-493-3p和miR-410-3p表达升高，且TNF-α、IL-6和 IL-1β等炎症因子表达降低，推测lncRNA TUG1可与miR-493-3p或miR-410-3p共同参与脑卒中后的炎症和氧化应激反应。此外，丝裂原活化蛋白激酶信号通路与炎症密切相关，在lncRNA TUG1表达下调的缺血缺氧细胞模型中，磷酸化c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)/JNK和磷酸化p38/p38表达下调，而JNK/p38信号通路表达的下调可减轻神经细胞损伤[41]。故推测lncRNA TUG1或可通过结合miR-493-3p和miR-410-3p以激活JNK/p38信号通路，从而在CIRI中发挥作用。陈俊等[42]发现，在脑缺血大鼠模型中沉默lncRNA TUG1后，可上调miR-137表达，缓解缺血缺氧后的神经元损伤。另有研究表明，lncRNA TUG1可通过负向调控miR-204-5p、miR-9、miR-200a-3p等的表达参与脑卒中的发展进程，影响患者预后[43-45]。Bao等[46]通过对缺血性脑卒中患者进行基因测定发现，lncRNA MEG3、lncRNA MALAT1、lncRNA TUG1等9个lncRNA异常表达，其可通过炎症、氧化应激、细胞死亡、凋亡等机制影响脑卒中的预后，提示lncRNA TUG1可能是评估脑卒中患者预后的潜在指标。Wei等[47]通过分析缺血性脑卒中发病风险与lncRNA TUG1基因多态性的相关性，发现lncRNA TUG1 rs2240183位点等位基因C可能通过与GATA结合蛋白1结合，上调lncRNA TUG1表达水平，从而增加缺血性卒中的发病风险。Liu等[48]的研究结果表明，lncRNA TUG1 rs2240183位点可能是预测缺血性卒中短期结局的一个新型生物标志物。

7 小 结

综上所述，lncRNA TUG1在多个神经系统疾病中异常表达，其参与了基因调控、氧化应激、炎症、细胞毒性、细胞凋亡等过程，有望成为神经系统疾病的新的生物标志物及潜在的治疗靶点。总体来说，有关lncRNA TUG1在神经系统疾病中的研究仍较少，其在神经系统疾病中的作用机制尚未完全明确，需要开展进一步研究来探究和证实。