LncRNA XIST在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用

佘春晖，刘斌

作者单位：26600 山东青岛 青岛大学附属医院风湿免疫科

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种以抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies，AMAs)阳性和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高为主要特征的自身免疫性疾病，病理学特征往往提示肝内中小胆管有大量免疫细胞浸润，包括 NK 细胞，B 细胞，CD4+T淋巴细胞，CD8+T淋巴细胞。PBC好发于女性，男女发病比例约为 1∶9，具有显著的性别差异[1]。

为了与只有一条X染色体男性之间的免疫平衡，女性会在发育中随机失活1条X染色体，其中的关键性元件就是——非编码 RNA(long non-coding RNA，LncRNA XIST)。LncRNA XIST是X染色体失活的特异性转录本，与X染色体失活(X chromosome inactivation，XCI)的异常以及自身免疫性疾病的发生具有相关性[2]。

刘斌团队探讨了 LncRNA XIST 在 PBC 患者和健康对照者免疫细胞(NK 细胞，B细胞，CD4+T细胞，CD8+T细胞)中的差异，以及 LncRNA XIST 对 PBC患者Naïve CD4+T细胞增殖、分型以及相关细胞因子的影响。结果显示，相比健康对照者，PBC 患者外周血中的NK细胞和 CD4+T 淋巴细胞中 LncRNA XIST 表达量明显高于健康对照者，并且可以清晰的定位在细胞核上，而在B 细胞，CD8+T淋巴细胞中无明显差异。利用慢病毒干扰 PBC患者Naïve CD4+T细胞中LncRNA XIST 的表达发现，LncRNA XIST可以促进Naïve CD4+T细胞的增殖[(1.39±0.02)vs.(1.68±0.02)，P<0.05]。通过Naïve CD4+T细胞与胆管上皮细胞共培养发现，干扰LncRNA XIST的表达可以减少Naïve CD4+T细胞IFN-γ，IL-17，T-bet和RORγt的分泌，从而降低Th1和Th17的细胞比例[(5.88±1.18)vs.(2.64±0.79)，P<0.01；(4.91±1.51)vs.(2.3±0.76)，P<0.05)]。因此证明了LncRNA XIST 在 PBC 患者 Naïve CD4+T细胞中的高表达会刺激Naïve CD4+T细胞增殖以及炎性细胞因子分泌，导致Th1和Th17比例升高，从而促使了PBC疾病的发生[3]。

评论

PBC是由环境和遗传因素共同作用引起，但是具体的发病机制并不清楚。Naïve CD4+T细胞通过分化成为Th1，Th2，Th17等效应细胞发挥免疫作用，效应细胞分化的方向取决于细胞因子 IFN-γ，IL- 4和 IL-17等基因表达水平的高低。Th1/Th17免疫平衡的异常在PBC发病机制中的作用已被多项研究证明，但是其具体作用通路以及靶点仍需要进一步探究。

自身免疫性疾病常以女性多见，比如PBC、SLE、PSS等，具有明显的性别差异，但是其作用机制不明[4]。表观基因组学是对细胞遗传物质整套表现遗传修饰的研究。其最常见的例子之一就是女性个体中的 X 染色体失活，前期研究在多种自身免疫性疾病中发现了 XCI 的变异，包括SLE和PBC等。近期一项研究发现，异常表达的LncRNA XIS与X染色体上的基因逃避沉默具有相关性。对SLE患者外周血中的B细胞进一步分析发现，LncRNA XIST的异常表达可以通过影响X染色体的失活，导致SLE患者X染色体相关的基因——lr8基因发生沉默逃逸，从而促使SLE疾病的发生[5]。因此，LncRNA XIST在女性易感的自身免疫性疾病中的作用及确切机制值得进一步探究。