中性粒细胞在过敏和自身免疫中的调节机制

陈星宇，姚煦

作者单位：210042 南京，中国医学科学院 北京协和医学院皮肤病医院过敏与风湿免疫科

中性粒细胞是人类循环中最丰富的白细胞，对于抗菌免疫不可或缺。长期以来，人们认为中性粒细胞只负责执行针对入侵病原体的效应器功能。随着小鼠模型和单细胞高通量测序技术的发展，免疫学领域对中性粒细胞的功能认识进行了更新，并揭示了其在指导免疫反应中的特异性作用。中性粒细胞的调节作用由复杂的反馈机制控制。此外，该细胞的效应与不同的细胞因子信号相关，这些信号控制它们的迁移和效应功能，并且通过细胞因子信号影响中性粒细胞的衰老动力学来调节其细胞生命周期。这些新见解在过敏性疾病，如特应性皮炎、变应性支气管哮喘、自体炎症和自身免疫性疾病中发挥重要作用，对人类的健康和疾病有重要影响。因此，对中性粒细胞的深入研究为多种疾病的治疗开辟了新的途径。

中性粒细胞由骨髓中前体细胞经过一系列分化产生，迁移受到C-X-C基序趋化因子受体1(C-X-C motif chemokine ligand 1，CXCR1)、CXCR2与CXCR4的表达支配。炎症损伤时，血流减慢、内皮细胞选择素表达上升，中性粒细胞边集、滚动黏附经血管壁游出，在趋化因子作用下快速迁移到受损组织，经过Toll样受体(TLRs)、G蛋白偶联受体、调理素受体等激活，随后发挥效应。中性粒细胞有多种效应机制，包括吞噬、脱颗粒、产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)、中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)等。

1 中性粒细胞在过敏性疾病中的作用

1.1 IL- 4R的信号传递成为中性粒细胞活动的“刹车片”

特应性皮炎等过敏性疾病患者血液中分离出的中性粒细胞在体外显示出趋化性降低或NETs形成受损等功能缺陷。这些功能缺陷可以由2型细胞因子信号驱动。IL- 4、IL-13是2型炎症的关键细胞因子，Woytschak等研究表明，IL- 4能通过中性粒细胞上的2型IL- 4受体(IL- 4R)以细胞内的方式介导信号传递，拮抗粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)的作用，进而在感染或炎症时影响骨髓中中性粒细胞动员。随后的一项研究发现IL- 4或IL-13能刺激人外周血中性粒细胞，抑制迁移和NETs形成。

1.2 IL- 4R信号与中性粒细胞老化

最近在小鼠过敏模型中证实IL- 4R信号可以加速骨髓和循环中中性粒细胞的老化。“特应性”小鼠中性粒细胞的老化表现为吞噬活性降低、细胞凋亡率增加，进而损伤小鼠体内的抗菌效应，与细菌感染的易感性增加有关。

综上，由IL- 4信号控制的中性粒细胞衰老对抗微生物免疫防御至关重要。

2 中性粒细胞与过敏性疾病的严重性相关

中性粒细胞性哮喘占全球哮喘病例的20%～30%，患者痰中中性粒细胞频率增加，气道中促炎因子(IL- 8、IL- 6和IL-17)水平增加，中性粒细胞募集使得局部炎症增强。同样IL- 6和CXCL8也与嗜中性粒细胞型慢性鼻炎有关。

在过敏性皮肤炎症模型中，中性粒细胞的白三烯B4信号明显促进了CD4+T细胞的浸润、真皮和表皮增厚以及IL- 4和IL-13的局部基因表达，加重过敏性皮肤炎症。

单核细胞祖细胞和2型先天性淋巴细胞(ILC2s)在过敏性疾病发病机制中发挥重要作用。在小鼠屋尘螨致敏模型中发现G-CSF驱动单核细胞衍生的树突状细胞(dendritic cells，DCs)递呈抗原，刺激ILC2s产生2型细胞因子IL- 5和IL-13。最近研究表明，中性粒细胞耗竭导致G-CSF系统性升高而加剧了过敏性炎症。

3 中性粒细胞在自体炎症和自身免疫中的作用

3.1 中性粒细胞与自体炎症的关键驱动因子IL-β形成炎症正反馈

IL-1β直接作用于中性粒细胞，促进中性粒细胞的效应功能，如脱颗粒和NET的形成。此外，局部增加的IL-1β诱导基质细胞释放中性粒细胞螯合剂，增强中性粒细胞募集。反过来，中性粒细胞也可以促进IL-1β以及其他促炎细胞因子，如TNF和IL- 36的产生，从而形成一个炎症正反馈回路。

3.2 在自身免疫中，中性粒细胞促进Th17细胞和自身抗体的产生，反过来进一步激活中性粒细胞并导致组织病变

NETs形成时暴露的免疫复合物可以通过TLRs刺激浆细胞(plasmacytoid dendritic cells，pDCs)，产生Ⅰ型干扰素(type I interferon，IFN-I)。这反过来导致DCs释放IL- 23，并随后激活Th17细胞。在NETs存在的条件下，银屑病风险基因TRAF3IP2下游关键因子Act1的作用得到增强，进一步诱导Th17细胞的产生。

中性粒细胞在激活时通过脱颗粒、产生ROS和释放NETs而释放各种自身抗原。SLE产生的自身抗体和细胞外的核酸结合，形成循环免疫复合物(circulating immune complexes，CICs)，沉积在周围组织中激活pDCs产生高水平的Ⅰ型IFN，从而加剧SLE。这种涉及IFN-I、中性粒细胞和Th17细胞的机制被认为是驱动系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和动脉粥样硬化的病理原因。已有研究证明中性粒细胞是CICs中细胞外DNA的重要来源。并且NETs形成的DNA-LL37复合物能够进入B细胞并触发TLR9直接激活人类记忆B细胞，从而诱发狼疮的抗NETs自身抗体产生。

综上所述，近20年来，随着NETs研究的深入，人们对中性粒细胞的认识不断更新。除了清除病原体，中性粒细胞还传递激活、抑制和迁移信号，指导抗原呈递，并调节局部免疫反应。随着新的研究成果陆续出现，离认识中性粒细胞的全新面貌又近了一步，这些研究也将为感染、过敏性疾病和自身免疫病的治疗开辟新的途径。