1例稳定性冠心病合并房颤及下肢动静脉血栓患者的抗栓实践

匡胜男，杨 贤（.重庆市荣昌区人民医院药剂科，重庆 40460；.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部/南京临床医学中心，江苏南京 0008）

近年来，国内外大量医疗机构积极开展抗栓治疗管理工作，临床药师也参与其中，并在提高患者用药认知度及治疗质量等方面发挥着重要作用[1]。动脉血栓与静脉血栓形成的机制不同是增加抗栓治疗管理难度的重要因素，对于涉及多系统、多器官的血栓性疾病患者，联合抗凝及抗血小板药物治疗势必增加出血风险，而停用抗血小板或抗凝药物则可能增加心肌梗死、支架内血栓或动静脉栓塞等风险，因此如何权衡此类患者抗栓治疗的获益与风险是医师和临床药师关注的重点和难点。本文通过分析1例稳定性冠心病（stable coronary artery disease，SCAD）合并房颤（atrial fibrillation，AF）及下肢动静脉血栓患者的用药情况，同时对患者进行用药监护和指导，以期为类似病例的临床用药和药学监护提供参考。

1 病例概况

患者，男性，57岁，身高176 cm，体重83 kg。因“反复胸闷气喘9年余，加重1周”于2022年5月23日收治入院。患者9年前开始出现活动后胸闷、气喘，休息可缓解，至外院就诊，行冠脉造影并置入支架1枚，术后服用阿司匹林肠溶片3年后自行停药，此后患者间断胸闷、气喘不适。2022年5月12日患者突发右下肢行走困难，至外院急诊科就诊，查下肢动脉彩超示：右侧下肢股动脉栓塞，右侧足背动脉管腔内未见明显血流信号。遂至我院急诊科，予抗凝溶栓治疗后，右下肢症状好转。病程中患者出现胸闷心悸，2022年5月18日查心电图示：心房颤动，V1-V3导联R波递增不良，V4-V5导联见Q波，T波改变，心率72次·min-1。B型利钠肽1130 pg·mL-1。患者为进一步治疗转入心血管内科。患者既往有高血压病史，最高收缩压达180 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），未规律用药。吸烟30余年，每3天1包，未戒烟。否认过敏史及不良嗜好。

入院查体：T 36.7 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 161/110 mm Hg。听诊心律不齐，未闻及明显病理性杂音。右下肢肿胀伴疼痛，皮温低，足背动脉搏动稍弱，皮肤紫绀，左下肢轻度水肿，余正常。辅助检查：N末端B型利钠肽原1829 pg·mL-1，心梗三项阴性，D-二聚体4.56 mg·L-1，L-胆固醇3.94 mmol·L-1，血肌酐76 μmol·L-1。心电图提示心房颤动，中度ST压低，T波异常。心脏超声：节段性室壁运动异常，左室心尖部室壁瘤形成；左、右心房增大，室间隔基底部心肌增厚；左心功能不全，左室射血分数38%；二尖瓣轻-中度、三尖瓣轻-中度关闭不全。入院诊断：慢性心力衰竭急性加重、心功能Ⅲ级、冠状动脉支架置入后状态、高血压病3级（极高危）、持续性心房颤动、下肢动脉栓塞（右下肢）。

2 主要治疗经过

患者入院后完善相关检查，给予积极降压、纠正心衰、抑制心室重构、调脂、稳定斑块等治疗。入院当天（2022年5月23日）即予患者利伐沙班片（10 mg·d-1）+阿司匹林肠溶片（100 mg·d-1）+硫酸氢氯吡格雷片（75 mg·d-1）三联抗栓治疗，同时给予质子泵抑制剂降低患者消化道出血风险。5月24日下肢动脉超声示：双下肢动脉内膜增厚伴多个斑块形成，右下肢胫后动脉有轻度狭窄与血流受限；24 h动态心电图示：心房颤动，全天4次2 s长R-R间期，21次室性早搏，T波低平、倒置，平均心率73次·min-1。考虑患者急性冠脉病变依据不足且无肾功能不全，调整抗栓治疗方案为利伐沙班片（20 mg·d-1）+硫酸氢氯吡格雷片（75 mg·d-1）。5月25日下肢静脉超声示：右侧小腿肌间静脉血栓形成，孤立性远端深静脉血栓（isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT）诊断成立，继续维持当前抗栓方案。患者右下肢肿胀减轻，左下肢水肿消退，心衰症状缓解，5月27日在局麻状态下行冠脉造影术，术中见前降支自开口处完全闭塞，回旋支全程弥漫性斑块伴中、远段多处中度狭窄，高位第一钝缘支近、中段多处重度狭窄，右冠全程弥漫性斑块伴轻度狭窄，右冠向前降支远段供应侧支，于前降支行球囊扩张成型术并置入药物涂层支架1枚。术后调整治疗方案为利伐沙班片（15 mg·d-1）+阿司匹林肠溶片（75 mg·d-1）+硫酸氢氯吡格雷片（75 mg·d-1）。术后复查肾功能、电解质、心梗三项无异常。患者病情逐渐好转，抗栓治疗期间无出血不良反应，5月31日患者出院。

3 临床药学监护

3.1 血栓风险与出血风险的评估

临床药师首先采用CHA2DS2-VASc评分及HASBLED评分对该患者进行房颤血栓栓塞和出血风险评估[2-4]。患者右下肢动脉栓塞几日后慢性心衰急性加重入院，有高血压病史和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）史，CHA2DS2-VASc评分5分，属于动脉血栓栓塞高危人群；未规律服用降压药，血压控制不佳，HAS-BLED评分1分，属于出血低危人群。另一方面该患者近日卧床、心功能Ⅲ级且长期吸烟，有深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成的继发危险因素，对其进行静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE） 风险评估时，其Padua评分[5]4分，属VTE高危人群。该患者冠脉及外周动脉病变情况尚不明确，暂归为无高缺血风险SCAD人群[6]。综合评估，该患者血栓风险高危，出血风险低危，抗凝治疗带来的临床获益明显，应尽早采取规范的预防方案。但随着病情进展，患者的血栓和出血风险非静态不变，持续的风险再评估是及时调整抗栓治疗策略、识别和纠正出血危险因素的最有效方法。

3.2 抗栓治疗方案的制定

3.2.1 SCAD合并AF及下肢动脉栓塞的抗栓方案对于SCAD合并非瓣膜性AF，推荐具有抗凝指征的患者使用标准卒中预防剂量的非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）单药治疗[7]，对于具有高缺血风险、无高出血风险的患者可考虑在长期NOAC基础上加用阿司匹林75 ～ 100 mg·d-1（或氯吡格雷75 mg·d-1）[6]。国内外房颤管理指南[3-4]则明确给出AF卒中预防的NOAC剂量，其中标准的利伐沙班剂量为20 mg·d-1，若合并急性冠脉综合征/PCI/慢性冠脉综合征，HAS-BLED≥3分且需要联合抗血小板治疗时，利伐沙班剂量宜为15 mg·d-1。其次，该患者近期下肢动脉栓塞，虽考虑引起急性肢体动脉缺血的栓子为心源性，但合并足背动脉搏动减弱、高血压、高血脂和吸烟等高危因素时，亦不排除血栓继发于原有下肢动脉疾病（lower extremity artery disease，LEAD）的可能。2018年《中国血栓性疾病防治指南》[5]指出，急性肢体动脉缺血血管复通后的维持治疗，应根据不同病因采用相应的抗凝或抗血小板治疗。2021年欧洲心脏学会专家建议抗血小板治疗是有症状LEAD患者的主要抗栓策略，在无症状LEAD患者中，若无明显冠心病或其他部位的外周动脉疾病则不推荐使用抗血小板药物[8]。综上，该患者可给予利伐沙班20 mg·d-1单药治疗，同时应积极筛查下肢动脉病变情况以明确是否联合使用抗血小板药物，但临床怀疑患者有急性冠脉病变，入院时即给予低剂量利伐沙班（10 mg·d-1）联合双联抗血小板方案，同时加用质子泵抑制剂预防出血并发症。入院第2日，动态心电图提示无心肌缺血进展性变化，结合心梗标志物阴性，医生认为患者冠脉病变依据不足，同时下肢动脉彩超提示左右下肢均有内膜增厚伴多个斑块形成，其中右下肢胫后动脉有轻度狭窄与血流受限，故予利伐沙班（20 mg·d-1）+硫酸氢氯吡格雷（75 mg·d-1）抗栓，方案可行。

3.2.2 并发IDDVT时的抗栓策略目前对于IDDVT的抗凝治疗疗效研究结果并不一致，CACTUS研究[9]结果提示，对于低风险IDDVT，抗凝治疗在预防血栓进展和肺栓塞发生率上并不优于安慰剂，并且会带来显著出血风险，而在另一项荟萃分析[10]中却得出了相反结论，并提出＞ 6周的抗凝治疗使患者出现VTE复发的概率更低。基于此，中国诊疗建议[11]提出对于出血风险较低的急性IDDVT患者应给予治疗剂量的抗凝药物（利伐沙班20 mg·d-1），疗程3个月。而美国胸科医师学会则更强调以连续监测来指导抗凝治疗策略，建议仅对有症状的IDDVT患者进行抗凝治疗，无症状者进行连续2周的超声随访（每周重复一次），若血栓有进展再进行抗凝治疗，方案同急性近端DVT患者[12]。欧洲心脏学会专家共识建议对存在静脉血栓复发高风险（既往VTE、男性、年龄＞ 50岁等）的IDDVT患者，应进行全剂量抗凝治疗至少3个月；对低复发风险的患者给予4 ～ 6周小剂量低分子肝素抗凝治疗或超声随访均是安全有效的[13]。本例患者诊断下肢IDDVT，虽目前出血风险较低，存在男性和年龄＞ 50岁的血栓复发高风险因素，但考虑其IDDVT由急性下肢动脉栓塞导致行走困难以及慢性心衰急性加重住院等短暂危险因素继发，且已使用利伐沙班（20 mg·d-1）联合氯吡格雷（75 mg·d-1）抗栓治疗，故不再强化抗凝，需动态监测D-二聚体和下肢静脉多普勒超声以评估血栓进展情况。

3.2.3 PCI后的抗栓方案5月27日患者行PCI，指南[2-4,14]推荐，有卒中风险的AF患者、近期或复发DVT的患者，在支架置入期间和置入后应继续口服抗凝药（oral anticoagulant，OAC）治疗；通常推荐短期三联治疗（OAC +阿司匹林+ P2Y12受体拮抗剂），根据缺血风险与出血风险，决定早期（≤1周）停用阿司匹林或延长（≤1个月）三联抗栓疗程，继以双联抗栓治疗，其中SCAD患者接受PCI治疗后双联抗栓方案可缩短至3 ～ 6个月，后改为OAC单药治疗。联合抗栓治疗选择NOAC时，推荐AF卒中预防的最低有效剂量（利伐沙班15 mg·d-1），因主要出血风险更大，非必需情况下（如阿司匹林+氯吡格雷治疗时发生支架内血栓）三联治疗时应避免选用普拉格雷或替格瑞洛[14]。本例患者造影提示多支病变冠心病、多支血管支架置入、合并下肢动脉疾病，入院后血压控制良好且肾功能正常，考虑缺血风险明显高于出血风险，术后须双联抗血小板治疗。调整利伐沙班剂量为15 mg·d-1，同时联合阿司匹林（75 mg·d-1）+氯吡格雷（75 mg·d-1），且三联抗栓可延长至术后1个月再停用阿司匹林，定期风险评估并密切监测，以确定双联抗栓疗程，后续考虑利伐沙班单药治疗。

3.3 药学监护及患者转归

临床药师持续关注患者心衰、房颤、冠心病、下肢动脉栓塞和IDDVT病情变化，同时高度警惕血压控制不佳及联合抗栓治疗时出血并发症的发生。患者胸闷、气喘症状逐渐好转，血压逐渐达标，下肢肿胀消退，行走趋于正常化，抗栓治疗期间无皮肤黏膜瘀点或瘀斑、牙龈出血、血尿、黑便等出血征象，病情平稳，治疗8 d后出院。患者在住院后期未再监测D-二聚体和下肢静脉多普勒超声，仅凭借患者症状无法准确判断IDDVT转归，建议患者出院后门诊随访监测。临床药师对患者及其家属进行出院后的用药教育及指导，嘱其戒烟，严格控制血压、血脂，规律服用改善心衰预后和冠心病二级预防等药物，出院1个月后及时复诊，调整抗栓方案，警惕低血压、心悸和突然出现的剧烈胸痛、呼吸困难、咯血甚至晕厥等症状。出院2个月后临床药师门诊随访，患者下肢静脉超声提示IDDVT未进展，已调整抗栓方案为利伐沙班+氯吡格雷，治疗期间无异常出血事件发生。

4 讨论

临床中SCVD合并AF的患者因缺乏规范化的治疗及合并多种高危因素，伴发多系统血栓性疾病的情况不可避免，临床实践中需根据患者病情变化不断进行血栓、缺血和出血风险的评估以辅助抗栓方案的制定，从而进一步提高患者抗栓治疗的安全性和有效性。本文以1例SCAD合并AF及下肢动静脉血栓的患者为例，探讨其血栓与出血平衡对抗栓方案制定的重要性，同时临床药师积极开展药学监护和用药教育，体现了临床药师服务于患者的价值。