1例行CRRT的多重耐药铜绿假单胞菌所致VAP患者的抗感染治疗实践

廖倩倩，蔡泽政，徐宏珍，崔小娇，张 浩，黄海玲，覃 东（.桂林市人民医院药学部，广西 桂林 5400；.黔东南苗族侗族自治州人民医院药剂科，贵州 凯里 556000；.四川省人民医院药学部，四川 成都 60000）

有创呼吸机辅助呼吸是临床常见的一种治疗手段，常因气管插管或气管切开导致声门关闭功能丧失、胃肠内容物反流误吸、患者自身并发症和疾病的严重程度继发呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）[1]。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是引起VAP的常见微生物之一[2]。目前多重耐药铜绿假单胞菌（multidrug-resistantPseudomonas aeruginosa，MDR-PA）仍然是医院获得性感染高死亡率的主要原因[3]。早期VAP抗感染治疗以经验用药为主，后期依据病原菌类型、药敏结果调整用药方案，控制感染进展，改善预后。但对于行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）的患者，如何制定用药方案成为临床有效抗感染治疗面临的挑战。本文通过报道临床药师参与1例行CRRT的MDR-PA VAP患者的抗感染治疗过程，以期为此类患者的抗感染治疗提供参考。

1 病例概况

患者，男性，76岁，体重60 kg，既往糖尿病病史10余年，QT间期延长，因“心脏复苏术后3 d”入院。患者于2020年6月19日无明显诱因心脏骤停，经当地医院急诊科治疗后心跳恢复，患者伴有严重呼吸衰竭、脑组织缺氧，后收入当地医院ICU行高级生命支持治疗，期间予患者气管切开持续有创呼吸机辅助呼吸，患者呈中度昏迷，时有左侧肢体抽搐，需持续予去甲肾上腺素维持血压，家属要求进一步救治，故于2020年6月21日入住我院综合ICU，院外具体治疗药物方案不详。

入院查体：T 36.7 ℃，P 103次·min-1，R 24次·min-1，BP 121/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），去甲肾上腺素持续维持中，SPO296%（有创呼吸机辅助通气），中度昏迷，查体不配合，全身皮肤黏膜稍苍白，双肺呼吸音粗，可闻及中量湿性啰音，余无明显异常。辅助检查：WBC 12.51×109·L-1、N% 80.6%；CRP 255.72 mg·L-1；PCT 56.28 ng·mL-1；肌酐清除率60 mL·min-1；血气分析（给氧浓度100%）：pH 7.07，PO289 mm Hg，PCO258 mm Hg，HCO3-15.1 mmol·L-1，SPO292%；胸部CT：双肺感染。入院诊断：重症肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭、脓毒血症、缺血缺氧性脑病、心源性猝死、多器官功能障碍综合征、肺炎、气管切开术后。

2 主要治疗经过

患者入院后取深部痰进行病原微生物检查，经验性予万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）+哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染、氨溴索（15 mg，bid， ivgtt）化痰、丙泊酚（15 mg·h-1）镇静等治疗。2020年6月22日（入院第2天），痰液较前增多，行纤支镜检查，见主支气管大量痰液，双侧各段支气管可见淡绿色黏痰，予充分吸痰并送检肺泡灌洗液。2020年6月23日（入院第3天），患者仍昏迷，痰液黏稠且较前无明显减少。辅助检查示：WBC 12.75×109·L-1、N% 84%；CRP 265.88 mg·L-1；PCT 52.28 ng·mL-1。痰培养结果回报示：PA，药敏结果示：环丙沙星、阿米卡星敏感，余均耐药（美罗培南MIC 8 mg·L-1），医师未更换抗感染治疗方案。2020年6月25日（入院第5天），床旁胸片提示双肺较前病灶增多。辅助检查示：WBC 18.03×109·L-1、N% 93%；CRP 290.88 mg·L-1；PCT 78.34 ng·mL-1；肌酐清除率10 mL·min-1。肺泡灌洗液培养检出PA，药敏结果同前，当日行CRRT（连续静脉-静脉血液滤过，超滤液流速35 mL·kg-1·h-1），同时请临床药师会诊。临床药师查看患者病情后建议停用当前抗感染方案，调整为美罗培南（2 g，q 8 h，ivgtt，延长滴注时间至3 h）+阿米卡星（首剂10 mg·kg-1，后7.5 mg·kg-1，q 24 h，ivgtt）抗感染，医生采纳建议。2020年6月28日（入院第8天），患者痰液量较前稍减少，无发热、抽搐等不适，辅助检查示：WBC 11.03×109·L-1、N% 81%；CRP 15.88 mg·L-1；PCT 2.41 ng·mL-1；肌酐清除率50 mL·min-1。2020年7月2日（入院第12天），患者生命体征平稳，痰液量明显减少，床旁胸片提示肺部病变较前好转，辅助检查示：WBC 7.03×109·L-1、N% 67%；CRP 8.88 mg·L-1；PCT 0.04 ng·mL-1；肌酐清除率70 mL·min-1，停止CRRT治疗。临床药师再次会诊并调整抗感染方案为美罗培南（1.0 g，q 8 h，ivgtt，输注时间3 h）+阿米卡星（5 mg·kg-1，q 24 h，ivgtt），继续治疗10 d后患者病情平稳，后转至康复科行康复治疗。

3 临床药学监护

3.1 MDR-PA VAP抗感染治疗药物选择

本例患者重症VAP诊断明确，有PA的易感因素（气管插管呼吸机辅助呼吸、长期住ICU、免疫力低下、广谱抗菌药物用药史）。入院初始经验性抗感染治疗5 d后，患者感染指标较入院时升高，且痰量明显增加；痰培养、肺泡灌洗液培养先后检出PA。故临床药师评估PA为患者呼吸道感染致病菌。药敏试验结果提示只对阿米卡星、环丙沙星敏感，符合多重耐药菌定义[2]。目前对于MDR-PA感染，多采用联合治疗，常用抗假单胞菌的β-内酰胺类药物包括：头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南等[4]。研究[5]指出相比亚胺培南，美罗培南对PA抗菌活性较强。阿米卡星在氨基糖苷类抗生素中抗PA效果良好，且价格低廉，在MDR-PA治疗中有重要地位。本例患者既往有糖尿病病史、QT间期延长，不建议选用喹诺酮类药物，故临床药师基于上述情况建议选用美罗培南联合阿米卡星抗感染治疗。

3.2 CRRT对抗菌药物代谢的影响

CRRT可以清除机体内多余水分、各种细胞因子、炎症介质及治疗药物，从而影响药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）。文献[6]将CRRT影响药物清除的因素归为三类：①机器因素：滤器使用时间越长，药物清除会减少；滤膜的孔径越大、滤膜面积越大，清除增加。②药物因素：分子量小、蛋白结合率低的药物易被清除，反之则不容易被清除；超滤率越大，药物清除率越高，与相对分子质量大小关系较小；经肾代谢的药物，药物清除率高，反之则清除率偏低。③患者因素：年龄、性别、体重、感染程度及肝肾功能障碍。本例患者选用美罗培南和阿米卡星抗感染治疗，二者的蛋白结合率分别为2%和4%，分子量分别为437.51D和585.6D，且都经肾脏代谢，行CRRT时易被清除，故二者均需调整剂量[7]。

3.3 给药方案优化

研究[8]指出，对于行CRRT的PA感染危重患者，抗菌药物治疗剂量制定主要依据抗菌药物PK水平。美罗培南作为时间依赖性抗菌药物，评估其PK/PD疗效指标为f%T ＞ 4 MIC达到40%[6]。有研究[9]通过蒙特卡罗模拟探讨了CRRT患者美罗培南给药方案在不同MIC值（2、4、8 mg·L-1）时的药效达标率，结果显示，随着CRRT治疗剂量增加，美罗培南清除率增加，当MIC为8 mg·L-1时，大部分治疗方案（0.5 g，q 6 h；1 g，q 12 h；1 g，q 8 h；2 g，q 12 h）的f%T ＞ 4 MIC均不能达到40%以上，但是2 g，q 8 h的给药方案的f%T ＞ 4 MIC在超滤液流速35 mL·kg-1·h-1时能达到53.8%。此外，行CRRT患者合并脓毒血症时，抗菌药物PK也会受到一定影响[10]。研究[9]指出，PA感染患者使用美罗培南，试验早期治疗达标率低于后期治疗，与后期治疗时美罗培南血药浓度高于早期治疗相关，故推荐对行CRRT的脓毒血症患者，早期治疗时应予大剂量美罗培南。研究[6]建议对于重症感染患者可采用2 g负荷剂量静脉滴注，延长滴注时间（3 ～ 4 h），故临床药师建议予美罗培南2 g，q 8 h，延长滴注时间至3 h。

阿米卡星是浓度依赖性抗菌药物，其抗菌活性依赖于Cmax/MIC，当该比值≥8 ～ 10或AUC/MIC ＞ 75时，可达到最佳疗效[6]。文献[11]推荐在CRTT时，阿米卡星的剂量为7.5 mg·kg-1，q 24 h，但对于感染严重的CRRT患者，阿米卡星在体内分布容积增加，导致Cmax下降，故应适当提高给药剂量[12]。还有文献[13]指出，对行连续静脉-静脉血液滤过的重症感染患者，阿米卡星的剂量为15 mg·kg-1（首剂25 mg·kg-1），q 24 h，才能达到目标。由于目前我院尚未开展血药浓度监测，临床药师综合考虑患者病情、药敏结果、不良反应等因素，同时结合《国家抗微生物治疗指南》（第2版），建议予阿米卡星7.5 mg·kg-1（首剂10 mg·kg-1），q 24 h抗感染治疗。

综上，PA是导致VAP常见的革兰阴性杆菌之一，常为多重耐药菌。重症感染患者常因各种原因导致急性肾功能损伤，CRRT为常见治疗手段，对于行CRRT的重症感染患者，其药物PK过程更为复杂，临床药师需仔细评估患者病情严重程度，判断致病菌，并根据实验室检查、抗菌药物特性、患者病情等为其制定个体化治疗方案，以确保患者用药安全有效。