基于血清素1A受体对抗抑郁药疗效影响的抑郁症精准医学研究

林庭昀 赵心瑞

抑郁症是心境或情感障碍性病变，发病因素多样，疾病症状以抑郁为主。世界卫生组织统计发现，抑郁症已经成为全球第四大疾病。但由于抑郁症的异质性突出，其致病的病理机制至今仍未得到统一结论。当前不少研究证实，5-羟色胺（5-HT）神经递质功能障碍与抑郁症的发生存在相关性，甚至有研究发现血清素1A 受体与抑郁症使用的抗抑郁药物疗效存在关联。21 世纪以来，精准医学模式逐渐流行于医学领域，主要目的是根据患者的个体特征给予最针对性的治疗方案。当前这一模式也逐渐在精神疾病中得到研究，在抑郁症的生物医学领域治疗上，精准医学模式已成为新趋势。

1 血清素1A受体与抗抑郁药疗效

1.1 血清素1A 受体与抑郁症 基础研究发现，促进血清素1A 自身受体表达有助于控制5-HT 能神经元放电，还能控制5-羟色胺释放，减轻抑郁症症状表现[1]。有研究显示，患抑郁症后前额叶、颞皮质部位突触后血清素1A 受体表达会减低，另外在中缝核中的表达也有减少[2]。由上可知，抑制血清素1A 受体基因表达可升高抑郁症发病风险。血清素1A 受体的基因多态性中被研究最多的是处于血清素1A 受体启动子区域的C（1019）G 基因，这一基因多态性和抑郁症及抗抑郁药物疗效都有相关性。发状分裂相关增强子-5（Hes-5）能对血清素1A 受体的C 等位基因表达产生抑制，不过对G 等位基因无相似作用。由上可知，G 等位基因可提升血清素1A 受体水平，突触后膜5-HT1A 受体功能、5-HT 系统功能减低，其经协同作用可减低5-HT系统功能。研究通过对照分析发现，抑郁症组纯合G（-1019）等位基因显著高于健康者，并推测G（-1019）等位基因在抑郁症发展中影响显著[3]。单胺能系统假说认为，中枢神经系统中5-HT、去甲肾上腺素表达下降可视作抑郁症潜在病理、生理机制。

1.2 血清素1A 受体与抗抑郁药疗效 研究发现，利用5-HT 再摄取抑制剂（SSRIs）类药物持续治疗3 周，可促使5-HT 升高，进而使突触前膜自身血清素1A 受体表达下降[4]，另外随着突触后膜血清素1A 受体敏感性提升，两者协同实现突触间隙5-羟色胺表达升高，这一表现和SSRIs 类药物效果发挥时间具有一致性。一项临床实验发现，吲哚洛尔除了可缩短SSRIs 类药物效果发挥所需时间，还能促使药物整体疗效提升[5]。血清素1A 受体激动剂之一的药物丁螺环酮，其能够特异性促使血清素1A自身受体出现脱敏，抑制突触前膜自身血清素1A受体负反馈，并进一步提升突触间隙5-HT 表达，发挥抗抑郁作用[6]。

血清素1A 受体基因上游转录调控区域C（1019）G 基因多态性会对复制与转录产生影响，因为G 等位基因无法与转录调控因子核DEAF-1 相关蛋白（NUDR）及Hes-5 产生结合，所以NUDR 效应无法发挥，因此Hes-5 作用会遭到削弱，进而引起血清素1A 受体表达升高[7]。这一等位基因也能经提高细胞表面抑制性血清素1A 自身受体数量而减少抗抑郁药物疗效。一项针对中国汉族人群的研究发现C/C 基因型携带患者对SSRIs 有更佳反应，而对日本人群的研究则发现G/G 基因型携带患者临床结局更好[8]。研究发现，相较于同甘氨酸的纯合子，抑郁症患者中天冬氨酸等位基因携带者恢复质量更好[9]，不过这一研究结论尚未得到广泛证实，还有待往后的继续研究。一项研究显示，抗抑郁药用于rs10042486C/C、rs1364043T/T 基因型携带者可收获更佳疗效[10]。

2 抑郁症的精准医学应用

2.1 抑郁症精准医学的基础 抑郁症精准医学的基础是准确性更高的诊断分类及分层方法，这一方法主要依病因病理机制标准分层患者，并使其成为治疗反应预测对象[11]。当前，基因组学、神经影像、代谢学都将抑郁症疗法匹配预测因子视作研究重点，而为了拓宽精准疗法的应用，当前少数研究准备依据精准医学实践方向完善精神病学诊断，开发出匹配度更高的疾病分类方法、诊断方法，同时包含抑郁症的分类标准、诊断标准[12]。另外部分关于抑郁症新分类的研究多是根据抑郁症具体病理机制分析，其中部分研究认为应该按照特定症状机制、治疗反应联系完善区分抑郁症亚型。还有研究提出，抑郁症根据边缘系统、额叶纹状体网络中连接功能失调不同模式，可分为四种生物型，且这四种生物型虽关联各临床症状模式，但不能仅利用临床特征来区分[13]。其他研究也发现，肠道菌群作用、脑内炎性免疫等均能在抑郁症大诊断框架下划分出病理意义更强的亚型[14]。

2.2 抑郁症精准医学的核心 抑郁症精准医学核心为将无效疗法排除、准确预测治疗结果，其中最重要的部分就是确定治疗反应的预测因子[15]。医学领域生物标记是被视作有效性最高的预测因子，而抑郁症治疗的预测因子更加复杂。抑郁症常表现出多种症状特征，因此治疗上除了不但需要考虑基因、脑结构，同时还需要考虑共病、体重、抑郁严重性、年龄[16]。因为抑郁症涉及大量因素，多数医师会选择根据自身经验选择治疗方案。大多数抑郁症患者都需要尝试不同疗法，最终确定出一种最合适的方案。针对这一背景，研究人员发现抑郁症的症状、生物学预测因子对特定生物医学疗法的疗效都具备预测价值[17]。其中症状学预测因子方面有研究显示易激惹、焦虑性抑郁亚型对多种疗效较差的药物有预测价值。基于此提出经因子分析后抽取于亚型的有更好稳定性的症状维度这一方法，这样能够避免仅用已有亚型而出现的缺乏全面的情况[18]。兴趣-活动因子预测治疗结果效度最佳，这一结论是学者基于传统抑郁亚型因子分析而得出[19]。在药物治疗上症状学预测因子始终无法将生物学预测因子取代，生物标记在其中发挥出重要作用。如C 反应蛋白这一生物标志物，其属于关联心血管疾病的炎性标志物，研究显示，血液中C 反应蛋白＜1 mg/L 的患者应用艾司西酞普兰治疗的疗效更佳，而＞1 mg/L的患者应用去甲替林治疗可获得更好效果[20]。

2.3 抑郁症精准医学的辅助技术 挖掘临床研究大数据是抑郁症精准医学辅助技术的重要一种，部分研究通过电子病历信息判断抗抑郁药物的治疗情况，分析患者不良反应的发生情况[21]。若电子病历系统连接部分生活生物样本库，则可提出丰富度更高的临床细节。当前转录组学、基因组学、蛋白组学、神经影像学等领域生成的大数据同样是精准医学的重要信息来源，在抑郁症方面以抑郁症药物遗传学研究受到的重视度最高，如抑郁症序贯治疗、以基因组为基础的抑郁症治疗药物，不过若要完全达成抑郁症精准疗法选择指导，单一研究选取的样本数量依旧偏小[22]，主要是由于任一种疗法都必须上千样本量才能获得有预测价值的基因信息，因此仍待更多研究论证。

3 精准医学基因检测指导个体化用药

临床药物使用适应证与剂量均为按照临床试验中大多数研究对象的结果或某一结果的平均值而确定的，处方开具时医生也无法明确患者是否符合药物的有效范围[23]。既往用药模式包括疾病诊断、用药方案确定、治疗、临床反应监测、治疗方案调整，相比之下基于基因的个体化用药方式包含疾病诊断、遗传分析、确定用药方案、治疗[24]。类似于“私人订制”的治疗模式，这除了需要依赖患者病情、医生经验选择药物，也考虑了遗传这一影响药物使用效果的决定性因素，从而能确保药物治疗的有效性与安全性[25]。统计显示，肿瘤疾病患者接受临床经验性的用药治疗，则有效率不超过30%[26]。药物从进入人体到完成代谢，多种基因多态性都会影响药物代谢，如CYP2C19 基因突变会影响奥美拉唑代谢，代谢快的患者会出现药量不够的情况，代谢慢的患者会出现药量过量的情况而引发药物毒性[27]。另外，前药会影响部分药物代谢过程，如硫酸氢氯吡格雷片作为前药之一，其代谢主要通过激活CYP2C19 基因完成，这一基因突变导致代谢无法激活，因此部分患者容易出现预后不良。在这种情况下，基因检测就能够协助实现药物剂量的优化，避免药量不够或药量过剩的情况，确保每例患者均能达到良好的疗效[28]。

氟西汀是多数国家首个应用在临床上的选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制药，其作用靶点为5-HTT，编码基因为SLC6A4。有研究针对两种类型的抑郁症患者实施了为期6 周的实验，结果显示5-羟色胺转运体启动子区（5-HTTLPR）的多态性会对氟西汀的疗效产生明显影响[29]。5-羟色胺受体（5-HTR）基因是会对抗抑郁治疗产生影响的一个重要候选基因。5-HTR1A 处在5 号染色体5q11.2-13，报道称rs6295（1019C＞G）可对HTR1A 的转录起到调节作用[30]。关于优化抑郁症治疗的国际预测研究（iSPOT-D）分析多种抗抑郁药物与ABCB1 基因多态性的相关性，发现携带rs10245483 位点G 等位基因者SSRIs 疗效更好[31]。钱兴山等[32]在药物基因检测确定ADRA2A、MDGA2 基因多态性之外，对采取米那普仑治疗的抑郁症患者行个体化治疗，显示基因检测可迅速改善抑郁症症状，减少药品不良反应。石晓晓等[33]探讨细胞色素P450 酶2C19（CYP2C19）基因多态性对氟西汀治疗抑郁症患者疗效的影响，显示CYP2C19 基因多态性对氟西汀抗抑郁症治疗有影响，CYP2C19 慢代谢型患者应用氟西汀抗抑郁治疗效果较好。董红霞[34]报告精准医疗基因检测指导精神科用药1 例患者，显示纳入的患者认知功能有明显改善，肝功能正常。许锦冰等[35]纳入66 例符合《国际疾病分类》（ICD-10）诊断标准的抑郁发作患者，其中研究组根据药物基因检测报告选用文拉法辛治疗，对照组根据临床用药经验选择文拉法辛治疗，对比显示研究组4、6、8 周末HAMD-24 评分均低于对照组，治疗8 周后SDS 评分低于对照组，且研究组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05）。许锦冰等[36]在另一项研究中探讨基因检测指导用药治疗抑郁症的时效性及预后，证实基因检测指导用药可降低药物副作用，提高治疗安全性，且对改善抑郁症状、社会功能价值明显。

4 总结与展望

血清素1A 受体基因和抑郁症的发生，以及抗抑郁症药物的使用疗效均存在联系，其表达变化可能是抑郁症发病机制之一。而精准医学在抑郁症中的发展，主要目的为在抑郁症治疗中开发一套依据客观治疗反应预测的标准化疗法选择流程，为实现这一目的，一方面需要整合多领域变量当作预测因子，另一方面要基于病理机制形成抑郁症分类，开发出更多新治疗药物。当前精准医学与个体化治疗受到了越来越多重视，但更多研究集中于肿瘤疾病中，精神类疾病的诊疗中精准医学与个体化治疗理念还缺乏研究，因此在往后应该更多注重精准医学与个体化治疗的广泛研究，将其逐渐应用于更多疾病诊疗中，以充分发挥精准医学与个体化治疗的价值，也不断推动疾病诊疗的进步。