经导管缘对缘技术（MitraClip）治疗二尖瓣反流 ——亚太心脏病学会（APSC）专家共识

亚太心脏病学会（APSC）专家组

经导管二尖瓣缘对缘修复技术（代表器械：MitraClip）是一项基于导管、经皮介入的缘对缘修复技术，该技术通过夹合反流性二尖瓣的前瓣和后瓣，以纠正二尖瓣反流（MR）。EVEREST Ⅱ高危注册登记和亚洲注册登记研究的数据已经证明了MitraClip的可行性与安全性[1-3]。

MITRA-FR 和COAPT 随机对照试验已经充分评估了MitraClip 的临床应用。这两项研究都纳入了合并心力衰竭[尽管接受了指南推荐的最佳药物治疗——即指南指导的管理与（最佳内科）治疗（GDMT）后仍有心力衰竭，NYHA 分级≥Ⅱ级]的中-重度或重度继发MR 患者。这些患者在内科药物治疗基础上分为——MitraClip 植入组和非手术干预对照组。MITRA-FR 临床试验结果显示，在复合主要终点事件方面（即全因死亡率和12 个月内计划外心力衰竭住院率），MitraClip 植入组和非手术干预对照组并未显示显著的统计学差异（MitraClip 植入组54.6% vs.非手术干预对照组51.3%，P=0.53）[4]，而COAPT临床试验由于更严格的纳入标准和更好的二尖瓣介入修复效果等原因，患者治疗后24 个月内因心力衰竭再入院的主要终点事件统计结果显示，MitraClip植入组发生率显著低于非手术干预对照组（35.8% vs.67.9%，P≤ 0.001）[5]。因此，2020 年美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）指南推荐MitraClip 可以应用于外科极高风险或外科禁忌的退行性二尖瓣反流（degenerative mitral regurgitation,DMR）患者[6]。

亚太地区专家共识同AHA/ACC 推荐一致，MitraClip 目前适应证为外科手术高危或禁忌的患者。但实际临床实践过程中，仍有很多中危或者低危的亚洲患者拒绝接受外科治疗[3]。对于这些患者，MitraClip 可能是一个合理的治疗选择；但是对比西方国家，针对亚洲人群的MitraClip 相关研究数据依然有限[7]。MitraClip 亚太注册登记（MARS）是一项多中心回顾性注册研究，包含了五个亚太国家在内共计八个临床中心。该研究报道了MitraClip 在亚洲的早期结果，纳入了从2011 年2 月到2013 年10 月进行MitraClip 手术的142 例患者，结果显示即刻手术成功率为93.7%[2]。

由于亚太地区关于MitraClip 的临床研究提供的证据有限，亚太心脏病学会（APSC）由此提出本共识，以提供亚太地区MitraClip 治疗MR 的专家性指导意见。此共识声明旨在指导心脏专科医师治疗MR 及评估患者进行MitraClip 修复的可行性。需要注意的是，本共识旨在提供参考而非完全代替临床决策。

1 方法

APSC组织了包含26 名资深瓣膜介入医师在内的专家组，回顾了MitraClip 用于MR 治疗的现有文献，并讨论现阶段管理方法存在的不足，概述今后仍需补充的指导部分，并起草了关于MitraClip 使用的共识。本次邀请的专家都是APSC 的主要成员，由各个国家协会所推荐。参与起草本共识的专家均得到APSC 共识委员会的认可。为了制定共识意见，专家组决定改编美国心脏超声协会指南中关于彩色多普勒超声心动图的相关标准，这些超声参数将侧重识别适合使用MitraClip 进行治疗的严重MR 患者（图1），并以此作为共识讨论会中的统一定义[8]。

图1 评估二尖瓣反流的超声心动图参数示意图

专家组进行了全面的文献检索，尤其关注以亚洲人群为中心的研究。对共识采纳的文章和综述，采 用Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation（GRADE）系统进行证据级别评价，评价后的文献被分为以下几类：（1）高质量（文章作者确信真实效应与预估效应相似）；（2）中等质量（作者认为真实效应有可能与预估效应相类似）;（3）低质量（真实效应有可能与预估效应显著不同）;（4）极低质量（真实效应很有可能与预估效应显著不同）[9]。专家委员会分别于2020 年1月18 日和2020 年6 月27 日召开的两次共识会议中讨论了目前可用的研究证据。

两次共识会议中制定了关于MitraClip 在DMR、功能性二尖瓣反流（function mitral regurgitation,FMR）和其他MR 中的适应证，以及在亚太地区应用指征的建议。大会制定的每一项声明条例都进行了线上投票，并采用三种选项的投票表决模式（同意，中立，不同意）。当一项决议被80%专家投以“同意”或“中立”时，被认为是一致性声明。专家组通过电子邮件联系的方式对非一致性声明进行逐条修改，直至每一项共识建议达成一致意见。

2 共识建议

2.1 MitraClip 在DMR 中的应用

DMR 是指二尖瓣器的某一个部分（瓣叶、腱索、或乳头肌）受到了影响。退行性二尖瓣疾病是导致DMR 的常见病因，瓣膜结缔组织的形态随疾病发展而发生变化，最终导致了MR[10-11]。纤维弹性组织缺乏或弥漫性黏液样病变很可能是导致DMR 的重要原因[12-13]。DMR 有可能展现多种解剖病变形式，这些病变形式包括单瓣叶脱垂、双瓣叶脱垂以及瓣环扩张[10]。

外科二尖瓣修复或置换仍是DMR 治疗的金标准，然而，某一亚组患者可能从经导管治疗中获益[7,9,14-15]。MARS 的数据发现，DMR组患者的即刻手术成功率为92%[3]；术后30 天主要不良事件发生率为14.7%，与FMR组的患者比较，差异没有统计学意义（9.2%，P=0.555）。FMR组与DMR组的患者术后30 天MR 程度和NYHA 心功能均得到显著改善；与DMR组患者相比，FMR组左心室舒张末期内径（P=0.002）和收缩末期内径（P=0.017）有更显著的降低。

除此之外，AVJ-514 试验也提供了亚洲地区的证据以支持MitraClip 在DMR 患者中的应用。AVJ-514 是一个前瞻性、多中心的单臂研究，纳入的患者为有症状、慢性、中重度（3+）或重度（4+）DMR（n=16）或FMR（n=14）。在DMR 患者中，即刻手术成功率为87.5%，有81.3%的患者在术后30 天MR 分级≤2+[16]。NYHA 心功能分级为Ⅲ/Ⅳ患者比例从37.5%降低到6.3%，没有死亡病例。

共识声明 1

具备手术指征但被心脏团队判定为外科高危且DMR ≥3+的患者，无论是否存在临床症状，都应该考虑进行MitraClip 治疗。

证据等级：中

一致性：同意80%；中立16%；不同意4%

共识声明2

有症状、高危、≥3+DMR、伴或不伴左心室射血分数（LVEF）降低的患者应考虑MitraClip治疗。

证据等级：中

一致性：同意84%；中立12%；不同意4%

共识声明3

无症状、高危、≥3+DMR，同时伴有以下情况的患者应考虑MitraClip 治疗：

·LVEF 降低和（或）左心室扩张；或

·新发心房颤动或肺动脉高压

证据等级：低

一致性：同意84%；中立16%；不同意0%

本专家组同意向以下患者推荐MitraClip 手术：高风险、有症状的严重DMR，伴或不伴有LVEF降低；高风险、无症状的严重DMR 且有LVEF 降低和左心室扩张;或者有新发心房颤动或肺动脉高压，满足外科手术指征但被心脏团队定义为外科手术高危。但是，部分专家强调无症状患者的临床数据存在缺失，因此降低了这个亚组证据等级。针对声明1 的反对意见指出，只有无症状、有禁忌的高风险患者才应该考虑进行MitraClip 治疗。针对声明2 的反对意见表示，这样的患者应该首先考虑手术治疗，MitraClip 治疗应该被限定于外科高危的患者。

尽管部分专家陈述了患者应在疾病早期进行治疗，而不是等到心功能恶化或严重心肌重构之后，专家小组的整体意见认为没有理由干预重度DMR、无症状、无左心室扩张、LVEF 依旧正常的患者（除非有新发心房颤动或者肺动脉高压）。这些患者应该持续密切随访。

2.2 MitraClip 在FMR 的应用

共识声明4

对于已经接受GDMT 仍有症状的FMR（≥3+）患者可考虑使用MitraClip。FMR 患者在接受进一步干预或应用MitraClip 的评估前，需要接受至少1 个月的最优GDMT，同时合理尝试负荷剂量药物治疗，有指征的患者可接受心脏再同步化治疗和心脏再同步化治疗除颤器（CRT-D）。

证据等级：高

一致性：同意88%；中立8%；不同意4%

共识声明5

对 于 缺 血 性FMR（≥3+），考 虑MitraClip 治疗前需进行冠状动脉解剖、缺血情况评估以及可能的再血管化治疗。如果采用经皮冠状动脉介入治疗进行再血管化，应考虑择期MitraClip治疗。如果采用冠状动脉旁路移植手术（CABG）进行再血管化，可考虑手术同期行二尖瓣成形手术或二尖瓣置换手术。

证据等级：低

一致性：同意100%；中立0%；不同意0%

共识声明6

FMR 患者需要定期随访（如每6 个月），并尽早转交给心脏团队（包括MitraClip 专科医师、心力衰竭专科医师、彩色多普勒超声心动图医师和外科医师）进行干预，干预的措施包括MitraClip 植入。患者能否从MitraClip 治疗中获益应交由心脏团队进行决策。

证据等级：低

一致性：同意100%；中立0%；不同意0%

共识声明7

有症状的FMR ≥3+患者应由心脏团队评估MitraClip 植入的可行性。

证据等级：高

一致性：同意100%；中立0%；不同意0%

共识声明8

对于未达到MitraClip 植入适应证的FMR 患者（例如无症状患者，MR 严重程度≤2+，未进行最优GDMT 的患者），需要密切随访。这些患者一旦达到适应证标准，需考虑MitraClip 植入。

证据等级：低

一致性：同意100%；中立0%；不同意0%

在FMR 患者中，二尖瓣器的结构仍是完整的，但通常由于心室或瓣环扩大，导致瓣叶对合不良，最终造成MR[11]。FMR 的患者常有左心室功能不全，其中多数患者因合并症，如高血压、高血脂、心房颤动、冠状动脉疾病和心力衰竭，需要接受药物治疗。指南推荐在治疗MR 的同时，对这些原发病变情况应进行充分治疗，包括有指征时使用心脏再同步化治疗和CRT-D[14]。

在亚洲FMR 患者中，66%的患者属于缺血性二尖瓣关闭不全[3]。因此，评估心肌缺血程度是评价患者的关键步骤。虽然冠状动脉CT 影像及其它方法在某些特定患者中可获得满意结果，冠状动脉造影仍是评估心肌缺血首选的方法。可纠正的缺血性疾病应得到充分治疗（如再血管化及内科保守治疗）；对于纠正缺血病因后仍残余严重症状FMR（≥3+）的患者可考虑MitraClip。

由EVEREST Ⅱ试验首次提出，MitraClip 是有症状FMR 患者可选择的合适治疗方案[1]。COAPT最终的试验结果也证明，接受MitraClip 治疗的中-重度（3+）或重度（4+）继发MR 患者，相比于对照组，在24 个月内有着更低的因心力衰竭住院率（主要 终 点，35.8% vs.67.9%，P<0.001）[5]。MitraClip组的全因死亡率也明显更低（29.1% vs.46.1%，P<0.001）。在次要终点方面，如生活质量、功能储备、MR 程度及左心室重塑，MitraClip组相比于对照组也均有优势。COAPT 研究以后，由于介入缘对缘技术的优异结果，国际范围内罕有关于FMR 患者进行二尖瓣缘对缘修复的新随机对照研究。

在MITRA-FR 试验中，复合主要终点包括12 个月内全因死亡及计划外因心力衰竭再次住院。相比对照组，试验组在复合主要终点方面并未显现出显著差异[4]。通过后期数据分析，虽然COAPT 试验和MITRA-FR 试验纳入了相似的FMR患者群体，但两项研究在患者选择上存在一些关键差异，这些差异对正确选择MitraClip 患者有指导意义，也可以解释两项研究结果的不同。首先，与MITRA-FR 研究相比，COAPT 研究被认为是一项更有力的研究，研究设置了中心委员会，有更大（几乎两倍）的样本量，详尽的超声心动图和功能检查（如6 分钟步行试验）随访，并且在入组前要求患者达到最大剂量的GDMT。其次，COAPT研究比MITRA-FR 研究报道了更高的手术成功率以及更低的并发症发生率。第三，COAPT 研究及MITRA-FR 研究评估MR 严重程度的标准也不相同，COAPT 研究采用了更严格的标准评估重度MR。最后，也可能是最重要的，COAPT 研究纳入了更多不成比例的严重MR 患者，而MITRA-FR研究纳入的患者有更多成比例的MR。不成比例的MR 这一概念，首次由Grayburn 等[17]描述，超出了本篇共识的讨论范围。简而言之，不成比例的MR 指的是MR 程度比左心室容积变化所反映的情况更严重。这说明MR 是导致潜在心力衰竭加重的一个重要因素。

根据ACCESS-EU 注册研究，其中纳入了以FMR 为主的患者（77%是FMR），12 个月时MR 严重程度较基线有所改善（P<0.0001），78.9%的患者在12 个月时MR ≤2+[18]。6 分钟步行试验提高了（59.5 ± 112.4）m，1 年生存率是81.8%。MARS 注册研究也报道了MitraClip 治疗FMR 的即刻手术成功率为95.5%[3]。AVJ-514 试验纳入了14 例FMR患者，即刻手术成功率为 85.7%，30 天后MR 程度≤2+的患者占92.9%。NYHA 心功能Ⅲ/Ⅳ级的患者比例从35.7%减至0.0%[1，16]，并且没有死亡病例报道。

对于FMR 患者，专家组建议，满足最优剂量的药物治疗至少1 个月，并在符合适应证的情况下已CRT-D，就可以考虑使用MitraClip。虽然部分专家推荐接受GDMT 的患者至少观察3 个月，但COAPT 的数据指出患有严重疾病的患者不应进行不必要的等待。

对于可能接受MitraClip 治疗的FMR 患者，应由心内科医师规律随访超声心动图，一旦符合适应证（如有症状的中-重度MR），立刻转交给心脏团队（MitraClip 专科医师、心力衰竭专科医师、彩色多普勒超声心动图医师和外科医师）。同时，对于伴有左心室功能不全的患者需密切监测随访。

专家组推荐应用经食道超声心动图（trans-esophageal echocardiography,TEE）明确MR 病因，而经胸超声心动图（TTE）适合评估病例的严重程度。因为镇静期间，TEE 可能受血流动力学变化的影响。只有当使用TTE 有困难的情况下（如图像显示不清晰），TEE 可以独立使用以评估病情。

在决定最佳治疗策略时，心脏团队应该考虑外科手术风险，但需要注意的是外科手术风险并不是MitraClip 手术成功或失败的预测因素。如需行外科CABG，可以考虑同期行外科二尖瓣手术[14]。相反，对于不考虑进行外科手术的伴有左心室功能不全的严重FMR 患者，可考虑MitraClip。图2 展示了≥3+FMR 患者评估及初期管理的流程图。

图2 ≥3+FMR 患者评估及初期管理的流程

此外，专家概述了使用MitraClip 治疗DMR 和FMR 的注意事项（表1）。

表1 使用MitraClip 治疗二尖瓣反流的注意事项

MitraClip 近来推出了第四代“G4”设备，扩增到了4 种不同臂长及臂宽的Clip 规格（NTR，NTW，XTR，XTW），增加了独立瓣叶捕获的特性以及实时左心房压监测的功能[19-20]。G4 系统已在一部分亚洲地区上市，这些新的特性可以治疗解剖难度更大的病例。

2.3 MitraClip 在研究亚组与特殊人群中的应用

亚组和特殊患者组也可考虑使用MitraClip，这类患者包括房性FMR、合并三尖瓣反流（TR）、急性MR 和肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）。

共识声明9

如果房性FMR 的患者存在临床症状，则应由心脏团队（包括电生理学专家和心力衰竭专家）进行评估。如果患者目前已得到最优治疗，则可以考虑使用MitraClip。

证据等级:低

一致性:同意96%；中立0%；不同意4%

尽管左心房扩张在没有心房颤动的情况下也有可能发生，但长期持续性心房颤动是左心房扩张的一个常见原因[21]。在心房颤动引起心房扩张的患者中，扩张的二尖瓣环可导致瓣叶闭合欠佳和MR。而显著扩张的左心房可使二尖瓣后叶受牵拉和限制，从而导致房性FMR[22]。

在一项研究中，研究人员对比了使用MitraClip分别治疗房性FMR 患者（n=38）和室性FMR 患者（n=49）的疗效。该研究将房性FMR 定义为左心室射血功能保留（LVEF ≥50%）且左心室壁运动正常的MR，将室性FMR 定义为左心室功能不全（LVEF<50%）或左心室壁运动异常的MR[23]。研究发现，MitraClip 治疗与MR 的改善相关，并且房性FMR 患者与室性FMR 患者相比，其瓣叶对合更佳，二尖瓣瓣环前后径缩小更明显，二尖瓣环面积减少也更多[23]。

基于这项研究，专家组认为MitraClip 是针对症状性房性FMR 患者的一种可行的治疗选择；因此，心脏团队（包括电生理和心力衰竭专家）应在其他治疗方案已充分优化后，评估此类患者植入MitraClip是否可行。然而，部分专家反对这一观点，指出许多房性FMR 患者属于低手术风险人群，仍可接受外科二尖瓣修复术治疗。尽管如此，对于不适合手术的患者（例如一些老年患者），MitraClip 依然是一个合理的选择。

最后，值得注意的是，房性FMR 患者往往并发重度TR[24]，这可能限制了经导管二尖瓣介入治疗的临床获益。因此，这类并发症同样应该纳入临床评估。

共识声明10

专家组肯定了MitraClip 成功应用于一些特殊情况（如急性MR、动力性MR、HOCM、手术修复失败的MR 和TR）的个案报道。尽管如此，共识应优先考虑临床试验或注册研究。这类患有非常见疾病的患者应由心脏团队进行个体化评估，针对个体情况以确定使用MitraClip 的可行性和获益。

证据等级:低

一致性:同意100%；中立0%；不同意0%

个案报道显示了在一些特殊疾病情况下成功使用MitraClip 的临床实践，如急性MR、动力性MR、HOCM、和TR[25-32]。

IREMMI 是一项在急性心肌梗死患者中使用MitraClip 治疗急性MR 的国际多中心注册研究。该研究报道了MitraClip 用于治疗急性心肌梗死患者（n=93）并发急性MR 的可行性，手术成功率超过90%，30 天死亡率为6.5%[25]。

另一项研究纳入了221 例接受了MitraClip 植入的患者，研究发现动力性重度MR 患者与静息状态下重度MR 患者在临床改善方面相似，大多数动力性重度MR 患者的NYHA 心功能分级从Ⅲ/Ⅳ级改善至Ⅰ/Ⅱ级，这一结果与静止期重度MR 患者相近（59% vs.56%；P=0.566）[26]。

另一项研究纳入了64 例不适合外科手术，患有重度TR 并且已接受最佳药物治疗但无效的患者，这些患者同样接受了MitraClip 治疗。研究结果显示，91%的患者TR 降低了至少1 级以上[31]。患者的有效反流口面积显著缩小（P<0.001）、腔静脉收缩宽度（P=0.001）和反流量（P<0.001）也显著减少。6 分钟步行试验的距离也显著增加（P=0.007）[30]。除了上述成功临床应用，一项国际前瞻性、单臂、多中心研究正在开展以评估基于经导管途径的TR治疗方法（TriClip）。这项名为TRILUMINATE 的研究发现，在中度或中度以上TR 的患者中，有71%的患者在治疗后TR 降至中度或更低（基线时为8%；P<0.0001）[33]。入组患者在NYHA 心功能分级Ⅰ/Ⅱ级（P<0.0001）、6 分钟步行试验（P=0.0023）和堪萨斯城心肌病问卷评分（P<0.0001）等方面有显著的临床改善。

对于HOCM 和手术修复失败的MR 患者而言，目前的证据仅限于个别病例报告[28-29，32]。尽管有上述报道，但并没有设计良好的对照试验来评估针对这些患者使用MitraClip 的效果;因此，理想情况下，这些患者应该被纳入临床试验或患者注册研究。如果考虑使用MitraClip，心脏团队应该对这些特殊患者进行个体评估以确定使用MitraClip 治疗的可行性与潜在获益，并且在充分告知目前有限研究结果的情况下获得患者的知情同意。本意见适用于外科手术高风险或不同意外科手术的患者。

3 结论

在所有的MR 患者中，MR 的病因、性质和严重程度，以及患者的症状和总体外科手术风险都应该得到全面评估。心脏团队应同期处理瓣膜问题和导致MR 的可纠正病因，并全面评估患者的受益-风险，以确定MitraClip 植入术的可行性。

共识专家组成员（排名不分先后顺序）：David Sim（新加坡国家心脏中心），Edgar Tay（新加坡国家心脏中心），Jack Wei Chieh Tan（新加坡国家心脏中心），Kenny YK Sin（新加坡国家心脏中心），Khung Keong Yeo（新加坡国家心脏中心），See Hooi Ewe（新加坡国家心脏中心），David Muller（澳大利亚St.Vincent's 私立医院），Darren Walters（澳大利亚St.Vincent's 私立医院北区），JoAnn Lindenfeld（美国范德堡大学医学中心），Michael Lee（中国香港伊丽莎白女王医院），Angus Chui（中国香港伊丽莎白女王医院），Sai Satish（印度阿波罗医院），Teguh Santoso（印度尼西亚Medistra 医院），Shunsuke Kubo（日本仓敷中心医院），John Chan Kok Meng（马来西亚CVSKL 医院），Meemook Krissada（泰国曼谷玛希顿大学Ramathibodi 医院），Shih-Hsien Sung（中国台湾台北荣民总医院），Quang N Nguyen（越南国家心脏中心），Makoto Amaki（日本国家心脑血管病中心），Misaki Izumo（日本圣玛莉安娜大学医学院），Kentaro Hayashida（日本庆应大学医学院），Jung Sun Kim（韩国延世大学），Do-Yoon Kang（韩国峨山医学中心），Gregg Stone（美国西奈山伊坎医学院），Takashi Matsumoto（日本仙台库西医院），潘湘斌（中国医学科学院阜外医院）

本文英文版已发表在European Cardiology Review,2021,16:e25.