2,5-二苯基噁唑衍生物的合成

闫 浩，贾苗苗，周小强，王 虎，刘 俊

(1.陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳712046;2.渭南师范学院化学与材料学院，陕西 渭南714099)

噁唑是五元杂环中极为重要的化合物，在医药、农药、材料化工等领域有着广泛的应用。在医药领域，常用作非甾体抗炎药，如奥沙普秦[1]，又名噁丙嗪，可通过抑制环氧合酶，达到解热镇痛的效果，用于治疗类风湿性关节炎[2]，且药效长，安全性高。在农药领域，噁唑类衍生物可以发展出多种有前景的农用化学品，如噁唑啉衍生物Thiangazole，是从一种黏液细菌中分离得到的，主要通过阻断生物呼吸循环过程中一种必需的复合物泛醌氧化还原酶来杀死幼虫[3]。在材料化工领域，如双苯并噁唑衍生物对Fe3+具有较高的选择特异性[4-5]。还可用于变色材料的开发，如以吲哚噁唑啉[6]制备可重复利用的纸张，对环境保护具有重大意义。

基于噁唑类衍生物的特点及其广泛应用，近年来，已有大量关于噁唑类衍生物的合成文献报道[7-9]。几种含噁唑骨架的药物结构如图1所示。

图1 含噁唑骨架的药物结构Fig.1 Structure of drugs containing oxazole skeleton

2,5-二取代噁唑的最常见合成策略包括苄胺与查尔酮[10]、苯乙醛[11]、烯烃的缩合[12]，溴代苯乙酮与苄胺[13]、氨基酸的氧化环化[14]，2-氨基-1-苯基乙酮盐酸盐与苯甲醛的氧化串联反应[15]。尽管已经有诸多噁唑合成的方法报道，但其中很多反应存在原料制备步骤多，大量碘作为氧化剂，或者需要使用过渡金属催化剂，容易导致金属残留等不足，限制了其在药物研发领域的应用。因此，探索更简单的2,5-二取代噁唑衍生物的合成方法十分必要。作者采用苯甘氨酸与α-溴苯乙酮为反应原料，优化2,5-二苯基噁唑合成条件，并采用不同基团取代的α-溴苯乙酮与苯甘氨酸反应，探究反应的适用性，合成路线如图2所示。

图2 2,5-二苯基噁唑衍生物的合成路线Fig.2 Synthetic route of 2,5-diphenyloxazole derivatives

1 实验

1.1 试剂与仪器

苯甘氨酸，上海源叶生物科技有限公司；α-溴苯乙酮，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；柱层析硅胶(100～200目、200～300目)、薄层硅胶板GF254，青岛海浪硅胶干燥剂有限公司；其余试剂均为市售分析纯。

ZF-2型三用紫外仪，上海安亭电子仪器厂；GL124-1SCN型分析天平，赛多利斯科学仪器(北京)公司；DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义予华仪器有限公司；RE-2000A型旋转蒸发仪；DLSB-5L/10型低温冷却液循环泵；Bruker 核磁共振波谱仪。

1.2 2,5-二苯基噁唑的合成

分别取苯甘氨酸(0.2 mmol)、α-溴苯乙酮(0.3 mmol)、碘(0.03 mmol)置于反应试管中，加入1 mL二甲基亚砜(DMSO)，在90 ℃下油浴反应5 h，期间不断进行薄层色谱(TLC)点样。当原料反应完全时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=15∶1)，得到淡黄色固体2,5-二苯基噁唑，收率34%。1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ：8.06～8.04 (m,2H),7.67～7.65 (m,2H),7.43～7.36(m,6H),7.28 (t,J=8 Hz,1H);13CNMR (100 MHz,CDCl3)，δ：161.11,151.21,130.33,128.92,128.81,128.43,127.95,127.37,126.24,124.16,123.40;EI-MS,m/z:[M+H]+221。

2 结果与讨论

2.1 2,5-二苯基噁唑合成条件优化

2.1.1 反应溶剂对2,5-二苯基噁唑收率的影响

选取非质子极性溶剂、弱极性溶剂、质子极性溶剂，包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、无水乙醇，探究反应溶剂对2,5-二苯基噁唑收率的影响，结果见表1。

表1 反应溶剂对2,5-二苯基噁唑收率的影响Tab.1 Effect of reaction solvent on yield of 2,5-diphenyloxazole

从表1可知，以甲苯、二氯甲烷、无水乙醇为反应溶剂时，TLC监测未发现产物点。而以二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂时，反应效果均较好；其中以二甲基亚砜为反应溶剂时，产物收率较高。因此，反应溶剂选择二甲基亚砜。

2.1.2 反应温度对2,5-二苯基噁唑收率的影响

保持其它条件不变，探究反应温度对2,5-二苯基噁唑收率的影响，结果见表2。

表2 反应温度对2，5-二苯基噁唑收率的影响Tab.2 Effect of reaction temperature on yield of 2,5-diphenyloxazole

从表2可知,反应温度为70 ℃时的收率略低于其它两组，而90 ℃和110 ℃下反应的收率相差不大，遵循绿色化学原则，反应温度选择90 ℃。

2.1.3 反应时间对2,5-二苯基噁唑收率的影响

在上述条件优化的基础上，探究反应时间对2,5-二苯基噁唑收率的影响，结果见表3。

表3 反应时间对2,5-二苯基噁唑收率的影响Tab.3 Effect of reaction time on yield of 2,5-diphenyloxazole

从表3可知，当反应时间为5 h时，产物收率最高；当反应时间缩短到3 h时，收率有所降低，可能有部分中间体还未转化为产物；而延长反应时间至7 h时，收率依然有所下降，从TLC板上明显看出产物点颜色变淡，可能有其它副产物生成。因此，反应时间选择5 h。

2.1.4 添加剂对2,5-二苯基噁唑收率的影响

在上述条件优化的基础上，探究添加剂对2,5-二苯基噁唑收率的影响，添加剂用量为1.5 eq.，同时设置不加添加剂的空白对照，结果见表4。

表4 添加剂对2,5-二苯基噁唑收率的影响Tab.4 Effect of additive on yield of 2,5-diphenyloxazole

从表4可知，与未加添加剂相比，加入酸性添加剂的收率明显提高，其中加入冰乙酸的收率最高。因此，添加剂选择冰乙酸。

2.1.5 催化剂用量对2,5-二苯基噁唑收率的影响

在上述条件优化的基础上，探究催化剂用量对2,5-二苯基噁唑收率的影响，结果见表5。

表5 催化剂用量对2,5-二苯基噁唑收率的影响Tab.5 Effect of catalyst dosage on yield of 2,5-diphenyloxazole

从表5可知，用0.03 mmol碘催化的收率较高，为48%。TLC监测发现：0.06 mmol碘催化的反应与0.03 mmol碘催化的相比，生成了较多的副产物。因此，催化剂用量选择0.03 mmol，即催化剂用量(以苯甘氨酸物质的量计)选择15%。

2.2 反应的系统适应性探究

在以上优化条件的基础上，采用α-溴苯乙酮衍生物与苯甘氨酸反应，探究其反应的适应性，结果见表6。

表6 不同基团取代的α-溴苯乙酮与苯甘氨酸反应的收率Tab.6 Yield of reaction of α-bromoacetophenone with different groups and phenylglycine

从表6可知，所用取代α-溴苯乙酮衍生物(如氟、硝基、氯基团取代)能够和苯甘氨酸顺利反应得到预期产物。进一步发现，硝基基团取代的产物收率较高，可能拉电子效应越强对反应收率会产生有利影响。此外，取代基处在邻位的空间位阻效应对反应收率的影响并不明显。

2.3 产物表征

5-(4-氟苯基)-2-苯基噁唑：浅棕色固体，收率45%。1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ:8.10～8.07 (m,2H),7.71～7.68 (m,2H),7.48～7.47 (m,3H),7.41 (s,1H)，7.16～7.11(m,2H);13CNMR (100 MHz,CDCl3)，δ:163.86,161.23(d,J=33 Hz),150.40,130.47,128.82,127.02,126.23,126.03(d,J=8 Hz),124.16 (d,J=3 Hz),122.78,116.06 (d,J=22 Hz)。以上数据与文献[16]报道一致。

5-(2-氯苯基)-2-苯基噁唑：淡黄色固体，收率42%。1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ:8.13～8.11(m,2H),7.92～7.88(m,2H),7.51～7.47(m,4H),7.39～7.35(m,1H),7.28～7.23(m,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)，δ:160.87,147.70,130.89,130.70,130.54,128.86,128.81,128.38,127.54,127.09,127.03,126.70,126.40。以上数据与文献[16]报道一致。

5-(3-氯苯基)-2-苯基噁唑：淡黄色固体，收率20%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ:8.12～8.09(m,2H),7.70(s,1H),7.60～7.57(m,1H),7.50～7.47(m,4H),7.39～7.34(m,1H),7.32～7.29(m,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)，δ:161.52,149.81,134.95,130.63,130.22,129.50,128.85,128.35,126.96,126.36,124.22,124.06,122.16。以上数据与文献[16]报道一致。

5-(3-硝基苯基)-2-苯基噁唑：白色固体，收率52%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ:8.56～8.54(m,1H),8.20～8.13(m,3H),8.04～8.00(m,1H),7.67～7.62(m,2H),7.52～7.51(m,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)，δ:162.12,148.87,148.70,130.98,130.08,129.55,129.47,128.95,126.66,126.52,125.35,122.80,118.83。以上数据与文献[16]报道一致。

3 结论

探索了一种以α-溴苯乙酮和苯甘氨酸为原料、冰乙酸为添加剂、15%碘(以苯甘氨酸物质的量计)催化下，合成2,5-二苯基噁唑的方法。并尝试采用不同基团取代的α-溴苯乙酮与苯甘氨酸反应，均能够顺利得到预期产物。该合成方法可行性高，系统适应性较强，优化和丰富了噁唑类衍生物的合成方法。