血液透析血管通路建立与维护新技术

郝旭阳 综述 张丽红 王玉柱 审校

慢性肾脏病(CKD)的全球发病率逐年提高,CKD患者中约2% 会进入到尿毒症期,需要进行肾脏替代治疗,而血液透析(HD)是主要的肾脏替代治疗方式。据“全国血液净化病例信息登记系统(CNRDS)”数据显示,截止2019-12-31,我国HD在线登记患者已达63.2万,预计未来还会剧增[1-2]。

血管通路是维持性血液透析(MHD)顺利进行的前提,自体动静脉内瘘(AVF)因通畅性高、并发症发生率低是首选的血管通路类型,但成熟不良是限制其应用的最大障碍,这与外科手术过程中血管损伤、吻合角度等有关,因此促进腔内建立AVF(endoAVF)等技术的出现;移植物动静脉内瘘(AVG)相对而言并发症发生率高,长期通畅率低,对于AVG移植物材质、设计的探索有望改进其上述缺陷。

无论AVF、AVG,狭窄均是影响长期通畅的主要原因,经皮腔内球囊血管成形术 (PTA) 是目前狭窄的一线疗法[3]。但是,PTA治疗本身会损伤内皮,诱发炎症反应,刺激内膜过度增生导致短期内出现再狭窄[3],为此药物涂层球囊(DCB)及覆膜支架(SG)开始应用于HD血管通路领域，以期维护动静脉内瘘的长期通畅。本文拟就上述血管通路建立及维护相关的新技术及新器械进展作一综述。

血管通路建立的技术进展

腔内技术建立AVF目前有2种采用腔内技术建立AVF的器械:Ellipsys和WavelinQ,两种器械均基于导管系统,术前需要超声评估血管条件,在数字剪影血管造影(DSA)下以肘部动脉或静脉为入路引入器械(图1),将前臂近端的动脉、深静脉进行侧侧吻合,可用于前臂远端AVF失败或存在较高成熟不良风险、拒绝外科手术的患者。拟行endoAVF手术患者需满足如下条件[4]:预期寿命>1年;血管条件差无法通过手术建立远端AVF;近端桡动脉/尺动脉无内膜钙化、血管弹性良好;流入道肱动脉≥2 mm;流出道头静脉和(或)贵要静脉≥2.5 mm;手术入路血管>2 mm;穿静脉无扭曲且内径≥2 mm;有足够的创建部位,目标血管尺静脉或桡静脉>2 mm。

图1 腔内建立自体动静脉内瘘系统及手术步骤

Ellipsys是一种单导管系统, 超声引导下经皮穿刺动脉鞘后用加热和加压来融合动脉和静脉壁,使相邻的近端桡动脉和穿静脉吻合[5],多数需要即刻对吻合部位进行PTA来预防狭窄。WavelinQ系统是一种双导管系统,超声引导下穿刺邻近的动脉和静脉分别引入导管,在DSA下到达吻合部位利用射频能量吻合动静脉,术后通常需要对分支静脉进行栓塞以使血液流入表浅静脉,便于未来透析时穿刺[6]。

最近,一项纳入105例endoAVF患者的多中心回顾性研究显示[7],术后6月、12月和24月累积通畅率分别为97%、94%和93%,结果令人鼓舞,但该研究并未阐述患者筛选标准,其高成功率可能归功于特定的研究人群如较年轻(平均年龄56岁)、更瘦(平均体质量指数31 kg/m2),白人男性为主(74%),同时该研究缺乏糖尿病、心血管疾病和外周动脉疾病等共病信息。另一项纳入100例由同一手术医生创建的endoAVF(含WavelinQ系统35例、Ellipsys系统65例)的单中心回顾性研究显示[8],使用WavelinQ系统和 Elipsys系统4周时AVF成熟率分别为54.3%和 68.3%,12月初级通畅率分别为33%和32%(HR=0.92),累积通畅率为 60%和82%(HR=0.42),WavelinQ和 Ellipsys系统通路失败率分别为7%和15.4%。

此外,有研究对Ellipsys系统建立的endoAVF与外科手术建立的Gracz内瘘进行对比,结果显示,两种手术技术成功率均为100%,累积通畅率类似,但endoAVF建立手术耗时更短(14 minvs74 min),流出静脉无血栓栓塞,高流量AVF发生率低,并且很容易完成经皮超声引导的修复手术,即使手术失败,仍有机会外科创建Gracz内瘘[9]。

综上所述,endoAVF使得微创建立AVF得以实现,初步研究显示其效果满意,安全性较高,与开放手术建立AVF相比,endoAVF存在一定优势:(1)无需预约手术室,对于手术室紧张的中心可以缩短等待手术的时间;(2)一定程度上缩短AVF成熟时间,从而减少中心静脉导管(CVC)留置及其相关的并发症;(3)侧侧吻合有利于减少剪应力和内膜增生从而减少吻合口狭窄的发生;(4)避免了手术分离血管,从而减少了对血管的损伤,也避免缝合线使用,减少局部炎症,缩短手术时间,无手术疤痕,美观度提升。但是其是否能广泛应用于临床仍需更长期及更大样本的随机对照研究提供循证依据。此外,有别于传统的AVF建立方法,endoAVF无疤痕,日常物理检查及护士穿刺使用需要经过特殊培训。

生物工程移植物血管目前最常用于AVG的移植物为合成移植物-膨化聚四氟乙烯,与其他移植物比较具备取材容易、生物相容性较好、容易穿刺、对感染与血栓有一定的抵抗性等优点,但相对AVF而言其长期通畅率低,感染、血栓等并发症发生率高。

生物工程移植物血管(图2)通常需要先在可降解的聚合物上培养出人血管平滑肌细胞,进一步在体外用该平滑肌细胞培养出人类无细胞血管,血管的去细胞化在除去所有活细胞的同时保留细胞外基质蛋白,并保留移植物骨架的机械特性。因此这种人造血管具备特定的尺寸,无需要成熟期,无假体材料,且不存在CKD血管病变。

图2 生物工程移植物血管

2016年《柳叶刀杂志》发表的2期临床试验显示该移植物建立内瘘后6月,12月初级通畅率、初级辅助通畅率、累积通畅率分别63%、73%、97%和28%、38%、89%,且无明显扩张,穿刺后出血少,感染率低,应用前景值得期待[10]。此外,值得关注的是该研究中患者因其他原因行外科手术治疗时发现静脉吻合口和穿刺部位在16～55周开始识别到CD68和CD31细胞,意味着移植物被周围的结缔组织细胞重新填充、内皮化,从而实现穿刺后类似活组织愈合的能力。这个“活组织”是否会出现纤维化并导致狭窄、狭窄后多久进行干预、对移植物长期通畅性影响如何目前尚不确定,需要更长期的观察。

即穿型人工血管即穿型人工血管都具有类似自动缩小穿刺后创口的抗出血、抗血肿形成的结构特点,允许在植入后48～72 h进行穿刺,为避免使用CVC或减少其使用时间提供可行性。一篇纳入19项研究的Meta分析中[11],不同的即穿型人工血管Flixene [Getinge]、AVflo [Nicast]、Vectra [Becton, Dickinson and Co.]及Acuseal [W.L. Gore]12月的初级和累积通畅率分别在43.3%～63.7%和70.5%～85.8%,Vectra移植物的长期通畅率似乎更高。与标准移植物聚四氟乙烯移植物相比的通畅率和并发症发生率还需更多对比研究证实。同时研究显示该类移植物应用使得透析患者CVC的使用率下降。但Acuseal即穿型人工血管存在穿刺后分层现象可能影响其远期通畅[12]。

血管通路维护的技术进展

内膜增生及外向重构障碍导致的狭窄是动静脉内瘘最常见的并发症[13]。PTA是一线治疗方法,但干预后初级通畅率低。据报道AVF 狭窄PTA后6月和12月初级通畅率仅为 50%和20%,AVG狭窄PTA后通畅率更低[14]。大多数患者会重复进行PTA,以维持通路通畅。近年DCB和SG应用于动静脉内瘘狭窄治疗,有望延长干预后通畅率。

药物涂层球囊(DCB)在DCB中最常用的涂层药物是紫杉醇,具有高亲脂性,快速的组织渗透性和在组织中的持久性,生物利用度高的特点[15]。一旦紫杉醇被释放迅速结合血管内膜的疏水位点,破坏细胞的微管功能和骨架排列,从而抑制平滑细胞增殖并防止新内膜增生[16]。

近期Meta分析显示DCB在动静脉内瘘狭窄的治疗中显示出令人鼓舞的应用前景。Kennedy等[17]纳入10项研究[2项]观察性研究和8项随机对照研究(RCT)〗908例患者的Meta分析显示,DCB组3月、6月、12月和24月时AVF的靶病变通畅率优于传统球囊组。另一项纳入17项研究(8项RCT,9项队列研究)1 113例内瘘狭窄患者的Meta分析中,DCB组6月(71.0%vs49.2%)和12月(44.2%vs20.6%)的通畅率显著高于球囊组;且亚组分析显示相似的趋势[18]。然而,上述Meta分析中未区分AVF、AVG,且包含部分观察性研究。

因此,Abdul Salim等[19]针对AVF进行DCB Meta分析,共纳入10项研究(6项RCT、4项队列研究)911例AVF患者,结果显示在RCT中DCB在改善靶病变初级通畅率方面与传统球囊组相比无显著改善(6月OR=0.65,P=0.364;12月OR=0.64,P=0.061;24月OR=0.43,P=0.345),但在队列研究中DCB可改善靶病变初级通畅率(6月OR=0.26,P=0.001;12月OR=0.21,P=0.000 1;24月OR=0.23,P=0.01)。而一项纳入11项RCT、996例患者(487例DCB和489例传统PTA患者)Meta分析显示,6月和12月时两组靶病变初级通畅率无显著性差异(6月RR=0.75,P=0.06;12月RR=0.89,P=0.06);即使在AVF亚组或排除中心静脉狭窄的亚组研究中,DCB组仍然没有获益[20]。造成这一结果的原因尚不清楚,可能是由于DCB技术是基于动脉粥样硬化病变的基础上建立起来的,而AVF狭窄的病理生理主要是新生内膜增生,因此DCB在AVF静脉壁中的生物反应不同于动脉粥样硬化闭塞病变。另外,与动脉相比,静脉含有较少的弹性层,更容易诱发平滑肌细胞从中膜向内膜迁移。再者,动静脉内瘘狭窄有异常血流动力学、反复穿刺损伤、持续高水平的尿毒症毒素和反复PTA损伤等因素参与[20]。

针对DCB在AVG狭窄中的应用的研究较少,样本量较小。一项RCT评估了26例AVG患者,结果显示DCB可以显著提高通畅率(100%vs62%,P=0.003)[21]。Liao等[22]比较了DCB和传统球囊治疗AVG静脉吻合口狭窄的疗效,6月时DCB组靶病初级通畅率、通路初级通畅率均显著高于传统球囊组(41%vs9%,P=0.006;36%vs9%,P=0.013);12月时DCB组靶病变初级通畅率显著高于传统球囊组(23%vs9%,P=0.019),但两组通路初级通畅率无统计学差异(14%vs9%,P=0.056)。

尽管部分证据显示DCB有较好的应用前景,但所包含研究异质性(狭窄部位、涂层药物、技术差异等)较大,缺乏成本效益相关分析,目前尚不足以将其作为动静脉内瘘狭窄的初始(一线)治疗。从我中心临床经验而言,高压球囊PTA治疗达到技术成功但快速出现再狭窄的患者应用DCB可能会有更多获益。

覆膜支架(SG)SG是在镍钛合金裸支架上覆盖特殊膜型材料如涤纶或膨体聚四氟乙烯移植物等,在保持支架的机械支撑力同时,形成生物相容性屏障以减少组织向支架内生长进而减少支架内再狭窄,理论上通畅性优于裸金属支架及PTA。

研究显示,对于AVG吻合口狭窄治疗,同单纯PTA相比SG可提高后续无干预率(32%vs16%,P=0.03);降低再狭窄率(RR=0.52,95%CI 0.40～0.68);延长中位靶病变初级通畅时间(2 013 dvs108 d);延长中位通路初级通畅时间(126 dvs91 d)[23]。

支架内再狭窄可导致通路功能不良。一项观察SG治疗透析血管通路支架内再狭窄的多中心RCT比较了Fluency支架与PTA治疗AVG/AVF支架内再狭窄的效果[24]。结果显示SG组6月靶病变通畅率、通路通畅率优于PTA组(66.4%vs12.3%,P<0.01;18.6%vs4.5%,P<0.01),并且SG组干预后2年血管通路初级通畅率更优(15.6%vs4.3%,P<0.01)。

Shemesh等[25]比较了Fluency Plus支架(SG组)和Luminex裸金属支架(裸支架组)治疗复发性头静脉弓狭窄(n=25):SG组1年靶病变初级通畅率优于裸支架组,(32%vs0,P<0.01),再干预率低于裸支架组(0.9/患者·年vs1.9/患者·年,P<0.05)。在另一项研究中,Rajan等[26]将14例新发头静脉弓狭窄及头静脉弓支架内再狭窄患者随机分为Viabahn SG组及PTA组:与PTA相比,SG干预后3月、6月、12月通路初级通畅率和靶病变初级通畅率更高,分别为100%、100%、29%和60%、0、0(P<0.05)。

综合现有证据,2020年《美国肾脏基金会血管通路指南》推荐,SG适应证如下[27]:(1)AVG静脉吻合口复发性狭窄/静脉吻合口血栓;(2)AVF/AVG回流静脉支架内再狭窄;(3)AVF/AVG PTA治疗过程中血管破裂。对于其他部位狭窄,SG是否作为一线治疗应用尚待进一步研究。

小结:经过半个世纪的沉寂,HD血管通路领域技术的创新重新焕发了生机。这些技术变革为HD血管通路的建立和维护带来新的希望,有望简化血管通路建立的过程,并提高现有的血管通路的通畅性,从而改善患者透析质量及生命质量。