2-氯-3-吡啶甲醛的合成新方法

陈洪龙，岳瑞宽，王文魁，丁永山，罗超然

（南京红太阳生物化学有限责任公司，江苏南京 210047）

2-氯-3-吡啶甲醛是一种重要的有机中间体，有较大的市场需求。其合成方法报道较少，现有合成方法主要包括：以2-氯吡啶为原料，依次与苯基锂和哌啶-1-甲醛反应得到2-氯-3-吡啶甲醛[1]。由于用昂贵的有机锂试剂，非常低的温度，条件苛刻，产品收率低，没有工业价值。以2-氯烟酸为原料，经硼氢化钠还原得到2-氯-3-吡啶甲醇，再经二氧化锰氧化得到2-氯-3-吡啶甲醛[2]。该路线采用硼氢化钠作为还原剂，成本较高，且反应过程产生大量的固废二氧化锰，不利于环保。以2-氯-3-氰基吡啶为原料，经碱液水解得到2-氯烟酸，再经酰氯化、催化加氢还原反应得到2-氯-3-吡啶甲醛[3]。该路线需三步反应，反应路线长，酰氯化反应使用高毒、腐蚀性的氯化亚砜，存在安全隐患和环境危害。

本文以吡虫啉关键中间体2-氯-5-甲基吡啶的副产物2-氯-3-甲基吡啶为原料，经氯气氯化，再经催化水解反应合成2-氯-3-吡啶甲醛，反应流程短，成本低，产品收率高，适合工业化生产。反应方程式如下：

氯化反应：

水解反应：

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

四口烧瓶，天长千秋玻璃仪器厂；YK120型机械搅拌，上海冀控机电有限公司；PTHW型电加热套，上海越众仪器设备有限公司；1 L高压釜，威海自控反应釜有限公司；旋转蒸发仪，郑州卓成仪器科技有限公司；GC-14型气相色谱仪，岛津公司；ZK-82B型电热真空干燥箱，上海实验仪器厂有限公司。

液氯，99.6%，中盐常州化工股份有限公司；2-氯-3-甲基吡啶，99%，南京红太阳生化有限责任公司；碳酸钙，99%，国药试剂有限公司；氢氧化钠，99%，国药试剂有限公司；碳酸钠，98%，国药试剂有限公司；二氯乙烷，99%，南京试剂有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 氯化反应

在装有机械搅拌、冷凝管、温度计和导气管的四口烧瓶中加入100 g 2-氯-3-甲基吡啶，搅拌，缓慢升温至137℃，通入氯气（150 mL/min），保持反应温度137℃～142℃，气相色谱中控，至中间体2-氯-3-氯甲基吡啶＜0.2%时，停止通氯，降温，得氯化反应液154 g，定量分析得2-氯-3-二氯甲基吡啶收率为98.0%。

1.2.2 水解反应

将154 g氯化反应液、616 g水、85.4 g碳酸钙加入高压釜，密封之，氮气置换，搅拌，缓慢升温至115℃，保温反应约8 h至压力不再上升，反应结束。从安全考虑，反应压力不超过1 MPa（反应过程副产二氧化碳气体，通过高压釜排气阀控制压力）。反应液降至室温后，用3×100 mL二氯乙烷分三次萃取，合并有机相，脱溶，真空干燥后得米白色固体2-氯-3-吡啶甲醛106.3 g，含量99.3%（气相色谱定量），收率96%（以2-氯-3-甲基吡啶计）。

2 结果与讨论

2.1 反应温度对氯化反应的影响

在相同投料量，通氯气速度150 mL/min，控制反应终点相同（中间产物2-氯-3-氯甲基吡啶＜0.2%）的条件下，考查了反应温度对目的产物2-氯-3-二氯甲基吡啶收率的影响，结果见表1。

表1 氯化温度对2-氯-3-二氯甲基吡啶收率的影响

在考查的温度范围内，原料转化率均可达100%，但目的产物收率受温度影响较大。当反应温度在120℃～136℃区间内，虽然氯化反应结焦及物料分解量最少，但由于吡啶环侧链甲基氯化反应过程中生成的副产物氯化氢与具有弱碱性的原料2-氯-3-甲基吡啶形成盐酸盐，改变了原料的化学性质，导致原料的吡啶环上发生亲电的氯取代副反应，目的产物收率不高；当反应温度升至137℃～142℃时，由于原料碱性不够强，与氯化氢形成的盐酸盐在此温度下分解，重新形成2-氯-3-甲基吡啶单体，与氯气发生侧链甲基的自由基氯化反应，避免了吡啶环上亲电副反应发生，目的产物收率显著提高至98%；而继续升温至143℃～150℃，虽然避免了吡啶环亲电副反应的发生，但由于反应温度过高，结焦及物料分解量增加，导致目的产物收率下降。因此，最佳的氯化反应温度区间为137℃～142℃。

2.2 水解温度对反应的影响

在水与氯化液质量比为4∶1，催化剂碳酸钙与2-氯-3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.1∶1条件下，考查了反应温度对2-氯-3-二氯甲基吡啶水解反应的影响，结果见表2。

表2 水解温度对2-氯-3-吡啶甲醛收率的影响

从表2看，随着水解温度的升高，2-氯-3-吡啶甲醛的收率增加，115℃时，收率最高，达到98%，原料转化率接近100%。105℃或更低时，反应不完全。水解温度过高，原料完全转化，但产物收率下降，且产品颜色加深，可能是较高温度下产物不稳定，发生一定程度的自聚导致。

2.3 催化剂类型对反应的影响

在反应温度为115℃，水与氯化液质量比为4∶1，催化剂与2-氯-3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.1∶1（催化剂为氢氧化钠时摩尔比为2.2∶1）条件下，考查了催化剂类型对2-氯-3-二氯甲基吡啶水解反应的影响，反应结果见表3。

表3 催化剂类型对2-氯-3-吡啶甲醛收率的影响

从表3中看出，不添加催化剂，原料转化率小于1%，且无目的产物生成。以氢氧化钠、碳酸钠为催化剂，原料均可完全转化。碱可显著促进原料的水解，但催化剂的碱性过强，可能导致产物醛发生岐化反应，造成收率下降。以碱性稍弱的碳酸钙为催化剂，原料几乎完全转化。

2.4 催化剂碳酸钙用量对反应的影响

在反应温度为115℃，水与氯化液质量比为4∶1条件下，考查了碳酸钙用量对2-氯-3-二氯甲基吡啶水解反应的影响，结果见表4。

表4 碳酸钙用量对2-氯-3-吡啶甲醛收率的影响

从表4看出，随着碳酸钙用量的增加，原料转化率和产物收率随之增高，当碳酸钙与2-氯-3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.5∶1时，原料转化率和产物收率与1.1∶1差不多。为减少原材料消耗及废物产生，碳酸钙与2-氯-3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.1∶1为最佳选择。

2.5 水用量对反应的影响

在反应温度为115℃，催化剂碳酸钙与2-氯-3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.1∶1条件下，考查了水用量对2-氯-3-二氯甲基吡啶水解反应的影响，结果见表5。

表5 碳酸钙用量对2-氯-3-吡啶甲醛收率的影响

从表5看出，随着水用量的增加，原料转化率和产物收率随之增高，当水与氯化液质量比为5∶1时，原料转化率和产物收率与4∶1差不多。为减少废物产生和提升反应产能，水与氯化液质量比4∶1为最佳选择。

3 结论

以2-氯-3-甲基吡啶为原料，经氯化、催化水解得到2-氯-3-吡啶甲醛。最佳反应条件为：氯化反应温度137℃～142℃，水解反应温度115℃，水与氯化液质量比4∶1，催化剂碳酸钙与2-氯-3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.1∶1。该条件下，产品2-氯-3-吡啶甲醛收率可达96%（以2-氯-3-甲基吡啶计），纯度99.3%。