血清甲胎蛋白联合异常凝血酶原诊断原发性肝癌的价值分析

郑冰清，张敏，李星星

（1.湖北省潜江市人民医院检验科，湖北 潜江 433100；2.湖北省潜江市高石碑检验科，湖北 潜江 433100；3.湖北省潜江市中医医院检验科，湖北 潜江 433100）

原发性肝癌（primary liver carcinoma，PLC）为临床常见的恶性消化道肿瘤，病死率居于恶性肿瘤的第3位[1-2]。临床对PLC的诊断多行肝组织病理活检或影像学检查，但上述检查方式多针对已出现肿瘤症状的患者，难以进行普查[3]。甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）为PLC诊断并判断预后的首选标志物，目前已广泛应用于临床[4]。但是，临床研究发现，在PLC 的临床诊断上，AFP 的敏感性和特异性较低[5]。基于此，本研究选取2016年11月至2017年10月于本院接受诊断的肝病患者200例作为研究对象，旨在研究血清甲胎蛋白联合异常凝血酶原（abnormal prothrombin，APT）诊断原发性肝癌（PLC）的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016 年11 月至2017 年10 月于本院接受诊断的肝病患者200 例，男103 例（51.50%），女97 例（48.50%）；年龄22～68 岁，平均年龄（40.55±4.89）岁。其中 116 例 PLC 患者纳入PLC 组，84 例肝炎肝硬化患者纳入肝炎肝硬化组。PLC患者均经CT、MRI或/和组织病理学检查确诊，肝炎肝硬化患者经彩色超声、CT 等检查排除PLC。PLC 患者未行手术切除、射频消融、肝动脉化疗栓塞等肝癌相关治疗。纳入标准：Child-Pugh 肝功能A 级、B 级患者；KPS 评分＞70 分患者；患者及家属均签署知情同意书。排除标准：凝血功能异常患者；其他恶性肿瘤患者；90 d 内服用维生素K、华法林抗凝剂等药物患者。另选取同期本院80 名体检健康者纳入正常组，3组性别、年龄比较差异无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 3组临床资料比较

1.2 方法

1.2.1 标本采集及存放 清晨采集空腹血，排除存在明显微生物污染、黄疸、脂血、溶血标本后，分离血清，-80 ℃冰箱保存。

1.2.2 检测方法 以电化学发光法检测血清AFP，检测仪器为上海东曹AIA-2000st 免疫分析仪及原装配套试剂盒，参考值＜20 ng/ml；以酶化学发光法检测血清APT，仪器为全自动免疫分析仪及原装配套试剂盒，参考值＜40 mAU/ml，检测严格按照试剂盒规定进行。

1.3 观察指标 比较3组AFP及APT的检测结果；AFP 及APT 单独检测与联合检测PLC 的特异度及灵敏度；判断AFP及APT诊断PLC的准确度。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“”表示，3 组间比较行方差齐性检验，两组间比较行t检验；计数资料行χ2检验 ，Spearman 相关分析分析 AFP 及 APT 间的相关性，ROC 曲线判断 AFP 及 APT 诊断 PLC 的准确度 ，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组AFP及APT的检测结果比较 3组AFP及APT 比较差异有统计学意义（P＜0.05）。PLC 组AFP及APT的检测结果显著高于肝炎肝硬化组、正常组（P＜0.05）；肝炎肝硬化组AFP 及APT 的检测结果显著高于正常组（P＜0.05），见表2。

表2 3组AFP及APT的检测结果比较（）

表2 3组AFP及APT的检测结果比较（）

注：APT，凝血酶原；AFP，甲胎蛋白。与肝炎肝硬化组比较，aP＜0.05；与正常组比较，bP＜0.05

组别PLC组肝炎肝硬化组正常组F值P值AFP（ng/ml）577.62±233.86ab 19.64±3.48b 4.64±1.91 1 208.63 0.00例数116 84 80 APT（mAU/ml）713.62±258.96ab 26.52±4.74b 12.07±2.64 1 139.60 0.00

2.2 AFP及APT单独检测与联合检测结果比较 以肝穿刺活组织检查结果为金标准，APT检测符合率为77.50%（155/200）；AFP 检测符合率为74.00%（148/200）；联合检测1检测符合率为82.00%（164/200）；联合检测2检测符合率为70.00%（140/200），见表3。

表3 AFP及APT单独检测与联合检测结果比较

2.3 AFP 及APT 单独及联合检测的特异度、灵敏度、阳性预测值及阴性预测值比较 APF 单独检测特异度、阳性预测值均显著高于AFP单独检测特异度、阳性预测值（P＜0.05）；APT 与AFP 单独检测灵敏度、阴性预测值比较差异无统计学意义。联合检测1灵敏度、阴性预测值均显著高于AFP、AFP单独检测及联合检测2（P＜0.05）；联合检测2特异度、阳性预测值均显著高于AFP、AFP 单独检测及联合检测1（P＜0.05），见表4。

表4 AFP及APT单独及联合检测的特异度、灵敏度、阳性预测值及阴性预测值比较

2.4 AFP及APT单独诊断PLC的ROC曲线下面积比较 单独检测PLC 时，AFP 的ROC 曲线下面积[0.841（95%CI：0.753～0.930）]小 于 APT 的 [0.910（95%CI：0.852～0.982）]（P＜0.05），见图1。

图1 AFP及APT单独诊断PLC的ROC曲线

2.5 PLC 患者血清 AFP 与 APT 的相关性 PLC 患者 AFP 与 APT 均升高 62 例（53.45%），AFP 较临界值低；APT 升高19 例（16.38%）；APT 低于临界值，AFP升高24例（20.69%）。对APT、AFP单独升高行Spearman 相关分析，APT、AFP 单独升高不存在相关性（r=0.039，P＞0.05）。

3 讨论

作为诊断PLC的重要标志物，AFP已广泛应用于临床，但临床资料显示，尽管AFP 检测PLC 灵敏度相对较高，但仍有30%左右的PLC患者AFP呈阴性[6]。分析其原因可能为，该类患者肿瘤细胞严重坏死或分化状态接近正常，其肿瘤组织可生成一定量的结缔组织，从而导致血清AFP 水平降低[7]。临床研究发现，不但分化水平差或高分化PLC细胞常不生成AFP导致PLC呈假阴性表现，慢性肝炎肝硬化等疾病也常可导致AFP水平升高，从而导致PLC假阳性率升高[8]。本研究结果表明，PLC 组AFP 水平显著高于肝炎肝硬化组及正常组，说明PLC患者存在血清AFP异常。为此，寻找敏感性较高的血清标志物，降低PLC假阳性率具有重要的意义。曾繁利等[9]证明，AFP 单独诊断PLC 的特异度、敏感度、阳性预测值均相对较低。王慧鸽等[10]研究发现，与联合检测比较，AFP 单独诊断PLC 其特异度、敏感度显著偏低。本研究中，AFP 单独诊断PLC，特异度为75.00%，敏感度为73.28%，阳性预测值为80.19%，与上述研究结果一致，提示AFP 单独诊断PLC 结果不佳。

APT是产生于肝脏的异常凝血酶原，无凝血活性[11]。研究证明，血清APT水平和肝细胞病变密切相关[12]。资料显示，正常情况下，维生素K可参与凝血酶原前体的羧化反应，生成正常的凝血素。但若肝细胞发生癌变或者维生素K缺乏，凝血酶原前体的羧化反应无法正常进行，从而生成不具凝血活性的凝血酶原APT[13]。本研究中，PLC 组APT 显著高于肝炎肝硬化组及正常组，说明PLC细胞对于APT的生成具有重要作用。资料显示，以APT诊断PLC特异性较高。胡仁智等[14]研究发现，APT 单独诊断PLC 特异度为91.07%，AFP、AFP-L3 联合PⅠⅤKA-Ⅱ诊断PLC的特异度达98.48%。本研究中，APT单独诊断PLC 特异度为90.48%，灵敏度为68.10%，阳性预测值为90.80%，说明APT单独诊断PLC具有较高的准确率。此外，本研究结果发现，APT 单独诊断PLC特异度、阳性预测值均显著高于AFP单独诊断PLC，APT 的 ROC 曲线下面积大于 AFP 曲线下面积，提示APT单独诊断PLC较AFP单独诊断PLC更具优势。本研究中，联合检测1敏感度均高于APT、AFP单独诊断PLC，联合检测2特异度、阳性预测值均高于APT、AFP 单独诊断PLC，说明APT、AFP 联合诊断PLC较二者单独诊断PLC更具优势。此外，APT、AFP二者间并无相关性，说明二者的生成以及血清含量各自独立，二者联合诊断PLC可提高诊断灵敏度及特异度。

综上所述，与APT、AFP单独诊断PLC相比较，APT、AFP 联合诊断 PLC 可提高诊断 PLC 的特异度及灵敏度，对于准确诊断PLC 具有较高的应用价值，值得临床应用。