氨基己酸与氨甲环酸用于全髋关节置换术的随机对照研究

杨 鹏，马 俊，曾俊峰，刘 渊，吴元刚，沈 彬

（四川大学华西临床医学院，华西医院骨科，四川成都 610000）

THA是目前治疗终末期髋关节疾病的一项成熟的手术方式[1-3]。然而，THA可引起围术期机体纤溶系统亢进，常伴随大量术中及术后失血，严重者需输血治疗[4，5]。而输血引起的不良反应包括致命性溶血和过敏反应、输血传播感染、输血相关肺损伤和循环负荷等[6-8]。为了减少围手术期出血并避免输血带来的不良后果，抗纤溶药物得到了广泛的应用[9]，其中氨甲环酸（tranexamic acid,TXA）应用最广泛。

TXA是一种赖氨酸合成衍生物，可通过阻抑纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合而发挥抗纤维蛋白溶解作用，达到减少局部止血、降低输血率的目的。在THA中围术期应用TXA可减少约289 ml的总失血量，输血率可降低39%[10]，目前已被绝大多数骨科医师认可。

尽管TXA在THA中的有效性得到大量研究支持，但既往研究报道大剂量TXA与心脏手术围术期癫痫发作和术后卒中相关[11-13]。此外，TXA还有其他的副作用，如致命性过敏反应和肾功能损伤等。氨基己酸（epsilon-aminocaproic acid,EACA）和TXA药理作用相似，二者都通过可逆地阻断纤溶酶原的赖氨酸结合位点，从而阻止纤溶酶的激活和纤维蛋白的溶解[14]，但EACA不会通过血脑屏障，诱发癫痫等不良反应的概率极低。本研究采用前瞻性随机对照试验，通过对比静脉和局部联合应用EACA及TXA对减少THA围术期失血的临床效果，观察两种药物在THA中的有效性和安全性，探究THA中EACA是否能作为TXA的替代药物，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）因终末期骨关节炎或股骨头坏死而计划行初次THA。

排除标准：（1）翻修或双侧手术；（2）既往同侧髋关节手术史；（3）使用TXA和EACA的禁忌证，6个月内过敏或有血栓病史；（4）美国麻醉师学会（ASA）IV级或更高；（5）术前贫血，血红蛋白（he⁃moglobin,HB）水平，女性<12 g/dl，男性<13 g/dl；（6）体重指数>35 kg/m2；（7）凝血障碍。

1.2 一般资料

本研究在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2000032271），并获得医院伦理审查和批准。所有入选患者在参与前均签署书面知情同意书。

2019年1月—2020年4月，共有99例患者符合上述标准，纳入本研究。采用计算机生成随机数字法，将患者随机分为两组，其中，49例纳入EACA组，50例纳入TXA组。两组患者术前一般资料见表1，两组年龄、性别构成、体重指数（body mass in⁃dex,BMI）、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists,ASA）评级，以及术前检测，包括HB、红细胞压积（hematocrit,HCT)、白蛋白（albu⁃min,ALB）、肌酐（creatinine,Cr）、部分激活凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time,APTT）、国际化标准比（international normalized ratio，INR）和血小板计数（platelet,PLT）的差异均无统计学意义（P>0.05）。

表1 两组患者术前一般资料与比较

1.3 手术与用药方法

所有THA均采用后外侧入路，由2名资深骨科医生组成的1个手术团队实施。术中采用全身麻醉和控制性降压麻醉（BP<100/60 mmHg）。假体采用非骨水泥髋臼假体（强生公司Pinnacle髋臼假体）和股骨柄（强生公司Corail股骨柄）作为常规假体。

EACA组：在切皮前静脉滴注120 mg/kg EACA配比100 ml生理盐水；假体置入后，关节腔注射2 g EACA配比50 ml生理盐水中；在关闭切口时，以及第2、4 h后，静脉滴注40 mg/kg EACA配比100 ml生理盐水。

TXA组：于切皮前静脉滴注20 mg/kg TXA配比100 ml生理盐水；假体置入后关节腔注射1 g TXA；于关闭切口时，及关闭切口后第3、6 h静脉滴注20 mg/kg TXA配比100 ml生理盐水。

所有患者均安置负压引流管，次日清晨拔除引流管，用量杯测定引流量。术后常规转至麻醉恢复室，2 h后返回住院病房。

所有患者在负重行走前常规给予术后护理和血栓预防，均于术后第1 d开始步行训练和力量训练。出院后口服利伐沙班（拜瑞妥，10 mg，Bayer AG）预防血栓形成，持续15 d。出院时、术后1个月随访时或可疑深静脉血栓形成（DVT）时，常规采用多普勒超声排查深静脉血栓形成。如有必要，采用胸部CT⁃PA检测肺栓塞。输血方案为：血红蛋白水平低于70 g/L的患者，或血红蛋白值在70～100 g/L同时伴随贫血相关的症状，如头晕、心悸、呼吸急促或运动耐量下降。

1.4 评价指标

主要结局指标为术后第1 d和第3 d的总失血量（estimated blood loss,EBL）、显性失血量、隐性失血量、输血率、输血量和血液检测指标。其中总失血量根据 Gross 方程[15]及 Nadler[16]方程法计算：总血容量=k1×身高（m）3+k2×体重（kg）+k3，其中男性系数k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1，女性系数k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3。总失血量=血容量×（术前红细胞压积-术后最低红细胞压积）/平均红细胞压积，显性失血量定义为术中失血量+引流量，隐性失血量=总失血量-显性失血量+输注红细胞量。

次要结局指标包括术后住院时间、术后并发症。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0进行统计分析。连续变量以±s表示，采用Kolmogorov-Smirnov检验和正态曲线图评估资料的正态性，符合正态分布的资料两组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的资料采用Mann-Whitney检验。计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 主要结局指标

两组患者主要结局指标与比较见表2。两组估算血容量、总失血量、显性失血量、隐性失血量的差异均无统计学意义（P>0.05），EACA组围手术期无输血者，TXA组仅2例患者输血，两组间差异无统计学意义（P=0.497）。各组术后第3 d Hb、HCT、ALB值较术后第1 d均下降，差异具有统计学意义（P<0.05），相应时间点两组间Hb、HCT、ALB的差异均无统计学意义（P>0.05）。此外，各时间点，两组的Cr、INR、PLT和APTT差异均无统计学意义（P>0.05），提示两种药物对于机体凝血功能的影响是相似的。

表2 两组主要结局指标（±s）与比较

表2 两组主要结局指标（±s）与比较

指标P值估算血容量（m l）总失血量（m l）显性失血量（m l）隐性失血量（m l）H B（g/L）术后1 d术后3 d P值H C T（% ）术后1 d术后3 d P值A L B（g/L）术后1 d术后3 d P值C r（m g/d l）术后1 d术后3 d P值I N R（比值）术后1 d术后3 d P值A P T T（s）术后1 d术后3 d P值P L T（1 0 9/L）术后1 d术后3 d P值E A C A组（n=4 9）3 9 6 5.5 8±6 9 6.2 0 8 3 4.4 8±3 6 9.0 5 1 6 1.2 2±1 0 1.3 5 5 2 8.7 6±3 6 6.9 7 T X A组（n=5 0）3 8 1 8.5 2±5 8 3.4 1 7 3 4.8 6±4 0 8.3 1 1 9 0.8 0±1 0 1.3 4 4 3 3.0 6±3 9 4.8 3 0.2 5 7 0.2 0 6 0.1 5 0 0.2 1 5 1 1.3 5±1.7 5 1 0.3 9±1.3 6 0.0 2 3 1 1.7 4±1.6 6 1 0.4 8±1.6 4 0.0 1 3 0.2 5 6 0.8 0 7 3 4.5 9±4.9 2 3 1.7 4±3.8 9 0.0 3 3 3 5.2 2±4.4 2 3 1.8 8±4.3 2 0.0 4 2 0.2 1 4 0.9 4 5 3 7.7 6±3.0 3 3 4.8 8±3.1 2 0.0 2 2 3 7.7 9±2.7 6 3 6.1 3±4.9 3 0.0 4 4 0.9 9 2 0.2 0 7 7 4.7 3±1 7.1 5 6 2.5 6±1 6.3 5 0.0 8 3 6 4.0 0±7.2 9 4 0.9 0±2 7.7 9 0.0 6 1 0.5 8 1 0.2 8 8 1.0 0±0.0 9 0.9 5±0.0 7 0.0 9 4 1.0 0±0.7 2 0.9 9±0.7 5 0.8 2 4 0.2 9 5 0.3 3 9 2 9.4 4±2.8 3 3 0.6 4±3.5 8 0.0 9 4 2 7.2 6±3.0 8 2 7.5 9±2.4 3 0.3 2 0 0.7 0 1 0.2 9 9 1 8 6.7 1±6 4.4 0 1 6 7.0 6±6 0.8 1 0.0 5 4 1 8 2.1 6±5 1.5 5 1 6 5.2 7±5 1.0 6 0.0 5 4 0.1 3 5 0.5 9 2

2.2 次要结局指标

两组次要结局指标与比较见表3。两组的住院时间差异无统计学意义（P>0.05）。术后并发症方面。EACA组有3例、TXA组有2例出现下肢肌间静脉血栓，但两组间差异无统计学意义（P>0.05），两组均未发生深静脉血栓、肺栓塞等急性血栓类事件。EACA组有1例发生浅层蜂窝组织炎，经换药后伤口痊愈出院。TXA组有1例发生脱位，1例出现呕吐，两组间差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者均未发生卒中、急性肾功能衰竭或癫痫、死亡等危重并发症。

表3 两组次要结局指标比较

3 讨论

THA是目前治疗终末期髋关节疾病的成功术式。然而，此类手术常伴随大量术中及术后失血。自发现纤溶系统亢进是关节置换术围术期失血的重要原因以来，抗纤溶药物在THA围术期中得到了广泛应用，多项研究表明，TXA是减少关节置换术中出血的经济有效的策略[17，18]。不过，TXA引起癫痫、卒中、过敏反应等不良反应的发生率较高。因此，迫切需要一种高效、安全的替代药物，而EACA的作用机制与TXA相似，既往研究证实，与安慰剂组相比，EACA能显著减少失血和输血率，具有良好的疗效和安全性[19]，同时因EACA不会通过血脑屏障，引起癫痫和卒中等的概率较TXA更低，在其他外科领域得到了广泛应用[20]。

本研究证实静脉和局部应用EACA与TXA具有相似的止血效果。两组的总失血量、显性失血量及隐性失血量的差异无统计学意义。以输血作为最终临床结局指标时，仅TXA组有2例患者输血，而EACA组无输血，这表明两者具有同样优越的止血效果。

本研究结果与相关文献报道呈一致性。Bradley等[21]在一项随机对照试验中招募了235例接受关节置换术的患者，分别静脉滴注5 g EACA或1 g TXA，其中在包含90例患者的THA队列中，两组血液学结果指标、术后并发症的数量或类型或住院时长方面差异均无统计学意义。一项在194例TKA患者中进行的随机对照试验，分别在充气止血带和初始切口前静脉注射7 g EACA，结果显示，与TXA组相比，EACA组的估算失血量较多，但两组均不需要输血，这表明以是否需要输血为最终临床结局的标准来看，两种药物的有效性相似[17]。

抗纤溶药物通过阻断纤溶酶原的赖氨酸结合位点抑制纤溶作用的同时，血栓栓塞的潜在风险也会随之增加。陈旺等[22]通过对比EACA和TXA在全膝关节置换术中应用的荟萃分析发现，TXA组肺栓塞总发生率为3/1 508，EACA为3/1 956，二者在血栓栓塞风险方面无明显差异。本研究中，两组均无深静脉血栓及肺栓塞发生，共计5例发现肌间静脉血栓，其他并发症的发生率也很低，这表明两种药物的安全性是相似的。

TXA的抗纤溶作用约为EACA的6～10倍[14]，在既往的研究中，EACA的负荷剂量多为100～150 mg/kg[17]，维持剂量为 1 g/h[14]，本研究中，TXA 的负荷剂量沿用本科长期临床经验用量20 mg/kg，EACA的负荷剂量则取最低倍率即120 mg/kg，维持剂量40 mg/kg。同时根据既往研究报道，静脉和局部联合应用TXA具有更强的止血作用，且不增加不良反应的发生率[23]，因此本研究中，术中假体置入后予以局部灌注2 g EACA或1 g TXA。研究结果显示，在减少围手术期出血方面，EACA和TXA的效能相似，两种药物的不良反应发生率均较低，这表明静脉和局部应用EACA和TXA的有效性和安全性都是值得肯定的。

本试验存在一定的局限性。首先，未纳入安慰剂组。然而，由于抗纤溶药物的有效性已被充分证明，使用安慰剂可能导致患者的出血风险增加。此外，尽管已有大量研究回顾并验证了围手术期失血量的估算方法，但暂无精准的估算方程，作者选择了Nadler[16]提出的改良估算方程，以尽可能获得准确的估算失血量。最后，由于TXA和EACA的最佳剂量和用法仍然存在争议，本研究的结果需要进一步的多中心研究来验证。

综上所述，THA中静脉与局部联合应用EACA与TXA在总失血量、显性失血量、隐性失血量、输血率、术后住院时间、手术并发症等方面无明显差异，两者具有相似的止血效果和安全性。因此，临床在选择抗纤溶药物时可以考虑EACA作为TXA的替代药物，同时，EACA的最佳剂量和用法，还需要进一步研究。