28例IVF-ET后妊娠并发活动性结核患者的临床特点

岳英，漆沄，黄婷婷，马婷婷

(西安市胸科医院，西安 710100)

据估算，全球妊娠期女性中活动性结核病的发病率为210/10万，是普通人群的5倍[1]。已有文献报道女性原发不孕患者中罹患结核者占25%～46%，最常见的受累器官为输卵管，其次为子宫。但是由于生殖系统结核的病程缓慢，临床症状不典型，辅助检查的敏感性、特异性均不高，使得临床确诊率较低[2]。IVF-ET技术是治疗原发性不孕的有效方法。有研究显示IVF-ET后高水平的雌、孕激素可使内环境改变，促使静止不活跃的结核菌重新繁殖；绒毛膜促性腺激素(HCG)的升高抑制了淋巴细胞免疫功能[3]。在IVF-ET的促排卵过程中常给予泼尼松口服以改善子宫内膜的容受性，可使潜在的、静止的结核菌复燃、播散[5]。马晓玲等[6]研究提示急性粟粒性肺结核是 IVF-ET妊娠后主要的临床表现，且病情多凶险、危重。

本研究通过分析28例 IVF-ET妊娠后并发活动性结核患者的临床资料，对其临床特点进行整理分析，以期为临床中结核高危患者的妊娠后监测、诊断、治疗提供参考，旨在改善临床母婴结局。

资料与方法

一、研究对象

收集2013年12月至2021年2月我院收治的因不孕症于外院行IVF-ET后妊娠并发活动性结核的28例患者为研究对象。结核的诊断依据WS标准-肺结核诊断(WS 288-2017版)[7]。纳入标准：IVF-ET妊娠后并发活动性结核的患者。排除标准：自然妊娠患者；合并艾滋病患者；长期服用免疫抑制剂患者。

二、治疗方法

参考《WHO药物敏感结核病治疗和患者关怀指南(2017更新版)》[8]，选用抗结核治疗基础方案用药：异烟肼(H，杭州民生药业股份有限公司)(8～15 mg/kg，1次/d)、利福平(R，四川制药制剂有限公司)(8～10 mg/kg，1次/d)、吡嗪酰胺(Z，成都锦华药业有限公司)(20～30 mg/kg，1次/d)、乙胺丁醇(E，成都锦华药业有限公司)(15 mg/kg，1次/d)；合并中枢神经系统病变的按《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》[9]推荐用药：在以上方案基础上加用左氧氟沙星(Lfx，浙江医药)(500 mg，静滴，1次/d)或莫西沙星(Mfx，天津红日药业)(400 mg，静滴，1次/d)加强抗结核，并根据病情给予醋酸泼尼松口服，以及定期椎管内置换或治疗。

三、资料收集

收集28 例患者的临床资料，包括：既往史、人口学资料、临床表现、影像学资料、实验室检查、入院诊断、治疗以及妊娠结局、预后等。

四、统计学方法

结 果

一、患者总体特征及IVF-ET前结核相关检查

本研究共纳入IVF-ET后妊娠合并活动性结核的28例患者，既往有“结核病病史”的6例，结核病密切接触史[配偶 1年前诊断肺结核(涂阳)]1例。经统计学分析，纳入患者年龄22～36岁，平均(28.29±2.33)岁，不孕年限2～10年，平均不孕(5.44±1.02)年。28例患者中原发性不孕27例，其中行IVF-ET 3次者2例，2次者3例，1次者22例；继发性不孕1例。IVF-ET前行结核菌素试验(PPD)检查共19例，其中阳性11例，包括中度阳性(10～15 mm)6例和强阳性(16～20 mm)5例，9例未行检查。25例患者行胸部X线检查提示双肺未见明显活动性病变，2例患者的右肺上叶尖后段可见纤维条索状影，1例患者的胸片提示左侧胸膜轻度粘连。

二、临床表现

28例患者中23例(82.1%)患者于妊娠8～35周期间出现症状，平均发病时间为移植后(9.89±0.23)周；2例因稽留流产行清宫后出现症状，平均时间10.2 d；3例无临床症状，产后行胎盘组织和恶露检查时发现结核。25例(89.29%)初次表现为发热，体温多波动在38.3～39.0℃之间，伴有咳嗽、乏力、气短、头痛、阴道出血等，详见表 1。

表1 28例患者的临床特征[n(%)]

三、影像学资料

28例患者本院入院后均行胸部CT检查，病变主要表现为全部肺野的粟粒状结节状、斑点及斑片状渗出影。26例(92.86%)患者呈现粟粒状影(图1A)，当中的4例(14.29%)合并斑片状渗出影，2例(7.14%)合并淋巴结增大(图1B)；余2例CT显示：左侧胸腔极少量胸腔积液，右侧胸膜增厚、钙化。

共11例患者(39.29%)进行了头颅核磁共振检查(MRI)，主要表现为：脑室系统普遍增大，脑积水，双侧脑室旁间质性脑水肿；额顶部大脑镰旁脑膜强化，颅内多发病灶(图1C)。

28例患者中20例在外院行子宫输卵管造影(HSG)检查示：19例(67.86%)提示双侧输卵管壶腹部梗阻、伞端积水以及输卵管不通(图1D)，1例(3.57%)显示双侧输卵管通而不畅，余8例(28.57%)未检查。

A：胸部CT肺窗：双肺上叶可见弥漫分布的粟粒状、结节状阴影，左肺上叶尖后段临近胸膜可见斑片状渗出影(箭头所示)；B：胸部CT纵隔窗：气管、支气管通畅，气管前淋巴结以及纵隔淋巴结可见肿大(箭头所示)；C：MRI检查示：额顶部大脑镰旁脑膜强化，颅内病灶；D：HSG检查示：双侧输卵管壶腹部梗阻，双侧输卵管不通，可见烧粉丝样改变(箭头所示)。

四、实验室检查结果

1.免疫学检查：T 细胞斑点试验(T-SPOT)检查显示，有24例患者(85.71%)结果阳性，4例患者(14.29%)阴性。

2.细菌学检查：入院后28例患者均行痰液、气管镜灌洗液及妇科标本的病原学检测；26例血行播散型患者均行腰椎穿刺，取脑脊液行病原学检测；妇科标本包含28例患者的白带、2例患者的胎盘组织以及1例患者的恶露。检测方法包括结核菌抗酸染色、结核菌基因Xpert/RIF(Gene Xpert MTB/RIF)以及结核菌培养。涂片抗酸染色阳性结果包括痰液3例、妇科标本3例、脑脊液2例、支气管镜灌洗液及胸水各1例；Gene Xpert MTB/RIF阳性分别为痰液4例、支气管镜灌洗液和妇科标本各3例及胸水1例；结核菌培养阳性分别为痰液阳性9例、支气管镜灌洗液2例、妇科标本8例、胸水及脑脊液各1例(详见表2)。培养阳性的样本均行药敏试验，结果显示一线以及二线敏感的18例，3例提示耐多药。

表2 28例患者结核病原学检查阳性结果情况(n)

3.血生化检查结果：血常规中白细胞及中性粒细胞比例升高者23例(82.14%)，5 例(17.86%)正常；淋巴细胞计数及淋巴细胞比值降低的 23例(82.14%)，5例正常。合并贫血的22例(78.57%)(轻度贫血14例，中度贫血8例，重度贫血0例)，6例(21.43%)正常。9例(32.14%)出现 C-反应蛋白(CRP)升高，平均值为(17.29±2.11)mg/L。24例(85.71%)出现红细胞沉降率(ESR)升高，均值为(53.29±2.30)mm/h。CD4+、CD8+T淋巴细胞计数以及NK细胞降低的共有10例(35.71%)，平均值(337±16)个/μl。

五、诊断结果

21例(75.00%)病原学阳性的患者确诊结核病；7例(25.00%)病原学阴性的临床诊断结核病。临床分型：其中急性血行播散者24例(85.71%)，亚急性血行播散者2例(7.14%)，继发性肺结核患者2例(7.14%)；血行播散型合并中枢神经系统结核的共11例(39.29%)。

六、治疗经过

25例流产患者入院后给予HRZE标准四联抗结核并保肝治疗，其中11例合并结核性脑膜炎的酌情加用“Lfx”或“Mfx”加强抗结核。3例坚持继续妊娠的患者，在对患者及家属充分告知及知情同意下，按2005年中华医学会《临床诊疗指南：结核病分册》[10]联合药物说明书的指导，妊娠初期(前12周)给予HZ抗结核，妊娠中期及晚期给予HRZ三联联合抗结核。但在抗结核治疗期间7例患者于2～4周出现不同程度的肝功能损害，遂停用“Z”，和/或调整“R”为“利福喷丁(Rft)”，并加用“阿米卡星(Am)或 Lfx”；3例患者在抗结核治疗过程中诉视力模糊，停用“E”，调整为“Am”。

七、妊娠结局及患者预后

28例患者妊娠结局中：25例发生流产，包括自然流产9例和稽留流产16例，均于抗结核治疗2周后外院行清宫术；早产2例，足月产1例，于外院产科顺利分娩。产后3例婴儿中，2例健康，1例出生后1周发现宫内感染耐多药结核，目前正在治疗中。患者整体预后好，除1例因病情危重死亡，余27例均给予系统正规的抗结核治疗。目前20例患者已结束抗结核治疗，且每年到我院门诊复查并随访，病情稳定；7例正在积极的治疗当中。

讨 论

2018年WHO报告，中国活动性结核病例数位居全球第二，是世界上结核病负担最重的8个国家之一，结核导致的不孕患者数更是位居前位[11]。国外有文献报道女性原发性不孕患者中生殖系统结核比例约2%～20%[12]。结核所致不孕女性往往病情较为隐匿，多数除不孕外无其他表现。IVF-ET是当前治疗输卵管因素所致不孕的重要手段，但随着该技术在临床上的推广，IVF-ET后妊娠并发结核播散的报道日益增多。本研究对因不孕于外院行IVF-ET后妊娠并发活动性结核的28例患者的临床资料进行总结分析。

本研究纳入的28例患者中有27例为原发性不孕，原发性不孕比例与Sharma[13]对印度1 426例生殖器结核病妇女出现原发性不孕的病例研究相似。徐琰琪等[14]的研究提示一些反复种植失败的不孕症患者，在IVF-ET促排卵过程中常口服泼尼松以改善子宫内膜容受性，但这可能同时会使机体内潜在的、静止的结核菌复燃、播散，导致移植失败。本研究中患者的总体特征以及辅助生殖前检查资料显示：5例至少有两次以上的辅助生殖经历，但都结局失败；其中继发性不孕的1例，也于IVF-ET后2周自然流产。28例患者中25例外院IVF-ET前结核筛查胸部正位片显示均正常，3例有陈旧性病灶。我院入院后行PPD检查阳性者仅19例(67.86%)，9例为阴性；影像学HSG检查20例(71.43%)提示双侧输卵管病变。这也提示既往的结核辅助筛查手段相对简单，检出活动性结核病的阳性率较低。目前国内各个生殖中心，普遍增加了结核筛查的检测手段，包括：结核抗体、γ干扰素释放试验以及联合胸部CT检查等。

目前WHO推荐3种检测潜伏性结核感染(LTBI)的试验及筛查：结核菌素皮肤试验(TST)和两种γ干扰素释放试验(QuantiFERON-TB和T-SPOT)[15]。Lu等[16]一项回顾性研究显示，与传统的结核筛查方法比较，T-SPOT的敏感率达86.41%，特异性达75.45%。28例患者于我院均行T-SPOT检查，其中24例(85.71%)阳性，敏感性与Lu等[16]报道相似，验证了T-SPOT检查较高的敏感性。既往辛亚兰等[3]对248例不孕症患者的研究提示，盆腔结核性不孕症可通过宫腔镜检查+腹腔镜检查，以及子宫内膜诊刮组织、腹腔镜灌洗液进行结核病原学检查，以提高确诊率。本研究中妇科标本病原学检测阳性者共14例(50.00%)(白带11例、胎盘组织2例、恶露1例)，提示可疑生殖系统结核患者可进一步选择妇科标本进行结核病原学检查。

因此，对既往有结核病病史或结核密切接触史，且存在原发性不孕、HSG提示双侧输卵管病变、反复种植失败以及移植成功后多次流产的患者，均应考虑到生殖系统结核的可能。建议可行PPD、结核抗体、T-SPOT联合筛查，若发现异常，可选择完善妇科标本(白带、经血、子宫内膜诊刮组织、胎盘组织等)的结核病原学检查，必要时也可行宫腔镜联合腹腔镜检查，取子宫内膜组织、腹腔镜灌洗液、输卵管积水以及输卵管活检组织行结核病原学检查，明确病因。对于确诊的生殖系统结核应规范地进行抗结核治疗后再行IVF-ET；但对于LTBI，是否需要给予预防性抗结核治疗后再行IVF-ET助孕，值得进一步研究探讨。

本研究28例患者的平均发病时间为移植后(9.89±0.23)周，多数存在高热、咳嗽、乏力、气短等症状，与既往的文献报道结果[17-18]一致。26例胸部CT表现为两肺弥漫性粟粒状、结节状、斑片状渗出阴影，提示多为血行播散，与既往报道[18-20]结论相似。实验室检查中，痰液检查的阳性率高达57.14%，妇科标本的检查阳性率也有50.00%，其他标本支气管灌洗液、胸水以及脑脊液标本阳性者也有12例(42.86%)，ESR、CRP均有不同程度的升高。合并贫血的为22例，T细胞以及NK淋巴细胞降低10例，提示患者免疫力低下，结核易全身播散。我们科室前期的临床研究提示IVF-ET受孕合并结核病患者较自然受孕合并结核病患者，细胞免疫水平更低，肺部病灶范围更广，全身中毒症状更突出，重症结核占比大[21]。小结，IVF-ET妊娠后结核发病多出现在移植9周左右，高热和咳嗽为主要临床表现，影像学多为血行播散，中枢神经系统常常被累及，发病后病情危重、凶险。

结合既往的研究报道[6]，这类患者早期及时给予抗结核治疗后，多数预后良好。本研究中27例入院后综合评估病情后，结合个体差异选择适用于患者的方案，及时给予积极的抗结核、保肝治疗，适时适量选用激素以及鞘注置换治疗。虽然治疗期间有患者出现肝功能异常、视力损害等药物不良反应，但都经过调整方案后继续坚持治疗，后期症状都得以改善。只有1例因入院时病情危重，未抢救成功。这也提示早期的诊断与治疗，对患者预后起重要作用。

既往研究显示这类患者妊娠结局多以流产为主[17-20]。本研究中25例患者均在不同时期出现流产，且3例流产后行胎盘组织活检及恶露检查时发现结核病灶，提示结核是引起流产的重要原因。令人欣慰的是，经过详细分析，在严格根据目前国内外相关指南及共识等，在不同的孕期阶段选用对胎儿生长发育影响较小的药物，3例患者经治疗后坚持至妊娠后期并成功于院外分娩。后期电话随访2例婴儿出生后指标正常，体质健康，直至目前暂未发现异常；1例出生后1周发现先天性耐药结核，经积极抗结核治疗后病情有所好转，目前仍在治疗中。但关于妊娠期抗结核治疗的文献以及指南甚少，药物对胎儿的远期影响，仍不可知。所以若患者选择继续妊娠，应充分告知患者及家属病情和药物使用的可能毒副作用。在此基础上选用较为安全的药物，且应密切观察胎儿的生长发育及患者情况，适时选择终止妊娠。我们认为妊娠合并结核并非终止妊娠的指征，即使对于重症结核病如粟粒性肺结核，积极的抗结核治疗仍然可能使母婴获益，避免流产或引产结局。这也为活动性结核患者开展IVF-ET干预提供了一定参考。

生殖系统结核的诊断通常需要结合临床病史、影像学、微生物学、分子学和组织病理学检查的集体证据，妊娠合并结核病由于其特殊性以及病情的复杂性，需要结核科、妇产科、新生儿科多学科共同协作解决，IVF-ET妊娠并发结核病更为复杂。因此，对于IVF-ET前结核高危人群应进行活动性结核的系统筛查，若移植后出现高热、咳嗽应考虑结核播散的可能；积极的抗结核治疗，仍然可能使母婴获益。