原发性甲状腺功能减退伴反应性垂体增生的研究进展

陈培东，白书敏，周硕明，李 卫

(暨南大学附属第一医院神经外科，广东 广州 510000)

甲状腺是重要的内分泌器官，是下丘脑-垂体-甲状腺轴的重要组成部分。其在人体中合成并分泌甲状腺激素(Thyroid Hormone,TH)，在调节人体的新陈代谢及机体生长发育起关键作用。原发性甲状腺功能减退(Primary Hypothyroidism)定义为甲状腺本身疾病使人体中TH合成或分泌减少，机体对TH的供应不足，导致人体新陈代谢及生长发育发生紊乱的全身低代谢综合征。垂体增生(Pituitary Hyperplasia)是指垂体前叶细胞非肿瘤性增殖而出现垂体体积增大。原发性甲状腺功能减退抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴负反馈机制，使垂体反应性增生。在19世纪50年代，NIEPCE首次报导成人原发性甲状腺功能减退伴垂体增生病例。Khawaja等人[1]调查了53例原发性甲状腺功能减退患者发现其中70%伴有垂体增生。原发性甲状腺功能减退导致的继发性垂体增生由于在影像学上难以与垂体腺瘤明确鉴别而常被误诊[2]，导致临床采用错误的治疗方法，延误患者治疗时机。因此，本文对国内外文献进行分析及总结，旨在提高临床医务人员对原发性甲状腺功能减退伴反应性垂体增生病变的重视，减少误诊、漏诊。

1 原发性甲状腺功能减退的定义、分类及治疗

甲状腺功能减退是指由于各类因素导致机体低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗的内分泌疾病。国外报道患病率为0.8%～1.0%，发病率3.5/1 000，女性患者较男性多。根据发病机制及年龄分类，可分为先天性甲减及获得性甲减。根据病变发生的部位分类，可分为原发性甲减、中枢性甲减及甲状腺激素抵抗综合征。其中以原发性甲减多见，约占95%[3]。引起原发性甲减的发病机制复杂，可由甲状腺手术、自身免疫及131I治疗等导致，引起机体分泌TH不足致神经系统、心血管系统等多器官多系统损伤，直接影响患者的生活质量。目前，临床上有多种甲状腺功能减退治疗方法，其中甲状腺激素替代疗法应用最广。左旋甲状腺素钠片是目前最常用的药物，主要通过抑制垂体中促甲状腺激素(Thyroid-stimulating Hormone,TSH)细胞增殖发挥作用，疗效确切，可获得满意疗效。

2 垂体增生的分类

2.1 按病因分类垂体增生受多方面因素影响，根据其病因可分为生理性增生及病理性增生。生理性增生常见于新生儿，青春期、妊娠期哺乳期及更年期。垂体细胞比例在不同性别、不同年龄及不同生理状态下具有差异性。上述时期因激素的生理变化，使垂体体积及形状发生改变，在女性表现尤为突出。病理性增生则多见于内分泌轴调节紊乱，其中包括下丘脑生长激素释放激素(Growth Hormone-releasing Hormone,GHRH)及促甲状腺激素释放激素(Thyrotropin-releasing Hormone,TRH)分泌过度、催乳素抑制激素分泌不足等、多巴胺能抑制作用和性激素、肾上腺皮质激素和甲状腺激素负反馈调节抑制[4]。甲状腺功能减退是病理性垂体增生最常见的病因[5]。生理性增生一般不需要进行治疗，具有可逆性。而病理性增生需要进行治疗，部分患者可在治疗后得到缓解。

2.2 按组织学分类垂体增生按组织学分类可分为弥漫性增生和结节性增生。弥漫性增生腺体细胞数量增多，但细胞形态及腺泡结构几乎不受影响，为一种垂体对生理性刺激的反应。结节性增生表现腺泡增大但尚完整，具有增生性细胞团，增生区界限不清，细胞超微结构发生改变及假包膜形成[6]。原发性甲状腺功能减退致垂体增生主要以结节性增生为主。

3 原发性甲状腺功能减退伴垂体增生

3.1 发病机制目前，原发性甲状腺功能减退导致垂体增生确切发病机制尚不明确。临床上，TSH细胞增生是该病发生的常见原因，垂体增生程度与血TSH浓度呈现正相关[7]。根据垂体增生病理结果显示，增生的垂体细胞主要表达TSH，部分表达催乳素(Prolactin,PRL)，散在表达卵泡刺激素(Follicle-stimulating Hormone,FSH)、黄体生成素(Luteinizing Hormone,LH)、促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone,ACTH)、生长激素(Growth Hormone,GH)。目前认为，垂体反应性增生是原发性甲状腺功能减退，甲状腺素负反馈调节抑制丧失的结果。下丘脑过度分泌的TRH可刺激垂体前叶前内侧部的TSH细胞增殖，导致垂体增大[4]。TRH不仅对TSH的分泌具有促进作用，同时也促进PRL的分泌，使垂体对多巴胺的敏感性下降并抑制PRL的代谢[8]，故PRL细胞增生在临床上也较常见，有文献报道发生率可达40%[9]。在病程长的患者中，TSH细胞及PRL细胞常同时增生。同时，TSH细胞增生压迫到同位于垂体前叶的GH细胞空间，导致原发性甲状腺功能减退可使垂体分泌GH减少。

3.2 诊断

3.2.1 临床表现 原发性甲状腺功能减退导致垂体增生起病隐匿，多从青春期前开始发病，发病多年后才被发现，可能与患者表达能力不足、临床忽视有关。青春期前，该病主要为表现甲状腺功能减退，如身材矮小、便秘、怕冷及粘液性水肿等症状，部分表现为骨龄落后、智力异常、心包积液、性发育迟缓及高泌乳素血症。而成年人主要表现为垂体压迫及甲状腺功能减退症状症状。部分情况下，垂体增生具有一定的肿瘤行为，对邻近结构进行压迫[10]。因垂体增生突破鞍膈可出现头痛、视物模糊或视野缺损等表现。Hekimsoy等[11]发现32%原发性甲状腺功能减退患者伴有PRL增高，故女性患者可出现泌乳、闭经及不孕症状。也有少许报道女性患者伴有双侧卵巢增大及多房性囊肿[12]。

3.2.2 实验室检查 垂体激素检查是必要手段。患者表现为FT3、FT4、T3、T4低下，而TSH增高，可伴其他激素增高，最常见为PRL。PRL细胞增生时PRL水平偶可达>300 μg/L,但多数在80～100 μg/L，较PRL腺瘤水平低。甲状腺可刺激GH的合成，故原发性甲状腺功能减退患者可伴有GH分泌减少，甚至缺乏。据报道，原发性甲状腺功能减退进展超过3周即可继发垂体反应性增生[13]。Lee等人认为进展迅速的鞍区占位应反复予激素水平检查[14]。

3.2.3 影像学检查 由于磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)相较计算机断层扫描(Computer Tomography,CT)具有良好的软组织对比度及高分辨率等特点，临床上MRI为鞍区占位的首选影像学检查手段[15]。垂体增生在MRI表现为垂体前叶弥漫性增大，可向鞍山生长，上缘圆钝呈穹窿状改变，高度>9 mm，T1加权像呈等信号，T2加权像呈等或高信号。信号均匀，造影后均匀增强，与正常垂体增强接近，而垂体后叶正常高信号。有研究发现，原发性甲状腺功能减退伴垂体增生患者在MRI显像上垂体增大明显，平均高径15.5 mm(11～23 mm)，表现为中央膨隆，信号和强化均匀[16]。垂体柄正常或轻微增粗，居中无移位，呈“山丘状”或“葫芦状”，可压迫视交叉导致视物模糊，但一般不造成骨质侵犯及海绵窦侵犯[17]。

3.3 鉴别诊断头颅MRI见鞍区占位，常是颅咽管瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、颅内生殖细胞瘤及垂体增生等疾病所致[18]。其中垂体腺瘤与垂体增生有着相似的影像学表现，在临床上容易误诊。垂体增生为非瘤性增生，MRI表现为T1加权像呈等信号，T2加权像呈等或高信号，增强扫描时与正常垂体增强接近。而垂体腺瘤为瘤性增生，表现为混杂性稍长T1稍长T2信号，部分垂体大腺瘤可出现囊变、坏死、出血等改变，增强扫描时开始表现相对低信号，随后病灶出现延迟强化，这是两者主要鉴别点。同时，垂体增生在MRI表现垂体柄多居中，而垂体腺瘤常因膨胀性生长而偏向对侧。垂体激素检查也是有力的鉴别手段。功能性垂体腺瘤表现为相应垂体激素增高，T3、T4并不降低。若为TSH腺瘤也可表现为TSH、T3、T4的增高并伴有甲亢症状。而无功能垂体腺瘤的垂体激素均正常。另外，TSH腺瘤对TRH无反应，故可使用TRH兴奋试验进行鉴别。同时，约80%的TSH腺瘤可分泌α-亚单位，故临床上也可使用α-亚单位/TSH比值进行鉴别[19]。也有学者提出三碘甲腺原氨酸(T3)抑制试验可能是更加可靠的鉴别手段。淋巴细胞性垂体炎MRI表现和垂体增生相似，但临床表现主要为垂体功能减退，MRI增强扫描可见鞍背及斜坡处脑膜强化[20]。IgG4垂体炎、肉芽肿垂体炎同样影像学表现为垂体增大，但其累及全垂体。垂体脓肿亦可表现垂体增大，MRI增强扫描可见厚壁强化，且多伴随邻近脑膜强化[21]。鞍内Rzthke’s囊肿在MRI平扫是也可表现为垂体增大，但增强扫描可见无强化囊变区，可依此鉴别。

3.4 治疗目前，对于原发性甲状腺功能减退伴垂体增生的治疗方案主要为药物治疗与外科治疗。

3.4.1 药物治疗 甲状腺替代疗法是原发性甲状腺功能减退伴垂体增生的首选治疗方式。常用药物有甲状腺素片、左甲状腺素钠片。其中，甲状腺素片由于疗效不确切，易引起心跳过快、胃肠不适及头痛等不良反应，患者依从性较差，已逐渐被左旋甲状腺素钠片所替代。左旋甲状腺素钠片是人工合成四碘甲状腺原氨酸钠盐，可在人体内转化为三碘甲状腺原氨酸(Triiodothyronine,T3)和T3受体结合发挥作用，改善甲状腺功能。由于其疗效平稳、可直接通过肠道吸收，对人影响较少，已在临床上作为治疗甲状腺功能减退药物广泛使用。左旋甲状腺素钠片不影响新生儿的智力发育，故临床上为妊娠女性患甲状腺功能减退致垂体增生的一线用药。初始剂量可从25 μg，逐渐增加至100 μg，1～2个月后复查MRI观察垂体变化[22]。但有学者提出，患者若合并妊娠，则用药剂量应更高[23]。曾有学者报道甲状腺替代疗法可使垂体增生在数周到数月内缩小至完全消退。通过甲状腺素替代疗法治疗后，大部分增生的垂体可缩小至正常体积，同时升高的泌乳素也可恢复正常水平。原发性甲状腺功能减退可使垂体分泌GH减少，对原发性甲状腺功能减退伴垂体增生伴GH缺乏患者予GH补充，可获得满意身高增长。

3.4.2 外科治疗 部分情况下，甲状腺激素替代疗法治疗后症状无缓解，且伴有高泌乳素血症或高TSH，临床TRH兴奋试验不明显者，考虑合并垂体腺瘤，可酌情外科治疗。激素替代治疗后增大的垂体仍压迫视神经或视交叉，可考虑手术治疗。1985年，Scheithauer等人[24]对64例原发性甲状腺功能减退患者尸检发现18.7%伴有垂体腺瘤。原发性甲状腺功能减退伴垂体增生合并垂体腺瘤患者，需药物治疗联合外科治疗，术后采用甲状腺素替代疗法，可取得满意效果[25]。

综上所述，原发性甲状腺功能减退伴垂体增生在临床治疗中易被忽视，长期未予治疗可使垂体体积增大压迫相邻结构，更容易导致患者接受错误的治疗，造成不可逆的伤害。因误诊而行垂体切除术患者可导致严重的全垂体功能低下，患者将进行终生甲状腺激素替代疗法。需与其他鞍区占位仔细相鉴别，特别是垂体腺瘤，仔细结合患者病史、临床表现、实验室检查及影像学检查进行判断。若难以鉴别时可先进行甲状腺激素替代疗法，后续追踪患者症状体征、激素水平及垂体形态变化。因此，临床医生应在面对鞍区占位性病变患者时，对其甲状腺功能进行仔细评估，防止误诊、漏诊。