地西他滨方案治疗中高危骨髓增生异常综合征患者的病态造血变化及预后价值分析

孙璐，陈仙度，张莹

（上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院血液内科，上海 200125）

骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，具有无效造血、难治性血细胞减少、高风险向急性髓系白血病（AML）转化的特点[1]。近年来，在去甲基化药物的作用下，患者预后得到有效改善，但仍需进一步探讨患者病态造血在去甲基化药物治疗中的变化[2]。基于此，本研究旨在分析地西他滨方案治疗中高危骨髓增生异常综合征患者的病态造血变化及预后价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2012年6月至2018年6月本院收治的60例中高危骨髓增生异常综合征患者的临床资料，其中男41例，女19例；年龄23～72岁，平均（51.3±8.3）岁；诊断分型：单系血细胞发育异常4例，多系血细胞发育异常8例，EB1型20例，EB2型18例，不能分类型10例；染色体核型：正常36例，异常数目＜3个11例，≥3个13例。随访时间截止至2020年6月。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：符合MDS诊断标准[3]；均接受地西他滨为主方案治疗。排除标准：有严重系统性疾病或慢性病；有自身免疫性疾病；合并其他克隆性血液疾病。

1.3 方法

1.3.1 临床特点和评价指标 回顾性分析患者性别、年龄、骨髓原始细胞数，并评估中高危骨髓增生异常综合征疗效及预后和骨髓增生程度及骨髓病态造血系数的相关性。

1.3.2 骨髓形态学评估指标 采用涂片中有核细胞与红细胞之比判断增生程度，1∶50为骨髓增生减低，1∶20为增生活跃，1∶10为增生明显活跃[4]。有病态造血异常细胞存在或该系细胞发育异常的评定标准为发育异常的细胞/该系细胞的比例≥10%[5]。

1.3.3 治疗方法 60例患者均接受单用地西他滨（西安杨森公司）治疗，从确诊至治疗时间0.5～50个月，中位时间5个月；疗程1～9个，中位疗程4个。其中32例患者（标准剂量组）采用地西他滨20 mg/（m2·d），治疗5 d；28例患者（低剂量组）采用地西他滨15 mg/（m2·d），治疗5 d；28 d为1个周期。依据患者个人意愿选择治疗方案。

1.4 观察指标及疗效评定标准 观察并记录患者的临床疗效、有效持续时间（DOR）、中位总生存期（OS）。疗效评价标准：完全缓解，临床症状完全消失，血常规正常，同时，满足骨髓增生程度恢复正常或接近正常，原始幼稚细胞＜5%；部分缓解，临床症状明显减轻，血常规检查部分恢复正常，同时，满足骨髓原始幼稚细胞5%～20%；未缓解，临床症状无减轻甚至加重，血常规检查未恢复正常，同时，满足骨髓原始幼稚细胞＞20%。总有效率=（完全缓解例数＋部分缓解例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，在进行单因素预后分析时，选择Log Rank检验，多因素分析采用Cox回归进行多因素分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 地西他滨方案治疗中高危骨髓增生异常综合征患者的影响因素分析 60例患者中，完全缓解17例，部分缓解4例，骨髓完全缓解5例，血液学改善13例，总有效率为65.0%（39/60）。患者的OS、DOR分别为（67.7±10.2）d、（47.2±7.6）d。其中男性患者的总有效率显著低于女性（P＜0.05），年龄≥60岁患者的总有效率显著低于＜60岁患者（P＜0.05），骨髓原始细胞数＜5%患者的总有效率显著低于5%～9%、10%～19%患者（P＜0.05），但5%～9%、10%～19%患者的总有效率比较差异无统计学意义。不同骨髓增生、骨髓病态造血系数患者的总有效率比较差异无统计学意义。粒系病态造血有变化患者的总有效率显著低于无变化患者（P＜0.05），但不同骨髓增生、红系病态造血、巨核系病态造血变化患者的总有效率比较差异无统计学意义，见表1。

表1 地西他滨方案治疗中高危骨髓增生异常综合征患者的影响因素分析[n（%）]Table 1 Analysis of influencing factors of decitabine regimen in patients with medium and high risk myelodysplastic syndrome[n(%)]

2.2 地西他滨方案治疗中高危骨髓增生异常综合征患者预后影响因素的Cox回归模型分析 地西他滨方案治疗中高危骨髓增生异常综合征患者预后影响因素包括骨髓原始细胞、染色体核型、粒系病态造血（P＜0.05），见表2。

表2 地西他滨方案治疗中高危骨髓增生异常综合征患者预后影响因素的Cox回归模型分析Table 2 Cox regression model analysis of prognostic factors in patients with medium and high risk myelodysplastic syndrome treated with decitabine regimen

3 讨论

骨髓增生异常综合征是一种造血干细胞克隆性疾病，诊断标准及预后受骨髓病态造血特点的影响[6-7]。地西他滨属于一种去甲基化治疗药物，主要应用于复发难治性低危骨髓增生异常综合征或中高危骨髓增生异常综合征的治疗中，但却较少有相关医学研究报道骨髓增生异常综合征患者病态造血在地西他滨治疗方案作用下的变化及临床意义[8]。本研究结果表明，60例患者中，完全缓解17例，部分缓解4例，骨髓完全缓解5例，血液学改善13例，总有效率为65.0%（39/60）。其中骨髓原始细胞数＜5%患者的总有效率显著低于5%～9%、10%～19%患者。粒系病态造血有变化患者的总有效率显著低于无变化患者（P＜0.05），分析原因为，在较高危骨髓增生异常综合征的治疗中，地西他滨疗效更好[9]。

相关医学研究[10]表明，中高危骨髓增生异常综合征患者预后不良的影响因素包括年龄、骨髓原始细胞数、染色体核型。本研究结果表明，地西他滨为主方案治疗中高危骨髓增生异常综合征患者预后影响因素包括骨髓原始细胞、粒系病态造血（P＜0.05），说明在中高危骨髓增生异常综合征的治疗中，以地西他滨为主方案治疗下患者预后受骨髓原始细胞数、染色体核型、粒系病态造血变化的直接影响。分析原因为，骨髓增生异常综合征病态造血细胞主要来源于恶性克隆细胞，少量来源于正常克隆细胞[11]。病态造血极易在染色体异常的情况下出现，但染色体正常核型患者也有病态造血存在，说明染色体或基因异常与病态造血相关，同时其他因素也与病态造血相关[12]。地西他滨治疗后中高危骨髓增生异常综合征患者，粒系病态造血减少，患者具有较好的生存预后[13]。相关医学研究表明[14]，免疫系统异常激活与病态造血相关。地西他滨治疗能调节免疫，还能调控去甲基化的表观遗传学。在骨髓增生异常综合征患者的治疗中，地西他滨可从免疫调控或表观遗传学方面改善患者的病态造血状态，从而影响患者预后。

综上所述，地西他滨为主方案治疗中高危骨髓增生异常综合征患者的预后影响因素包括骨髓原始细胞、粒系病态造血及染色体核型。