慢性阻塞性肺疾病Th1/Th2、Th17/Treg失衡与阴阳失衡的关系

王培屹 漆其良 张诗晓 张晓虹 王鹏

摘要 中医学认为阴平阳秘是机体处于“稳态”的条件，而阴阳失衡则会使机体处于“病态”。现代医学认为免疫自稳、免疫平衡与机体的“自稳态”有着密切关系，若免疫功能出现失衡则相关疾病就会发生。慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）简称慢阻肺，与免疫失衡有着密切关系，Th1/Th2失衡及Th17/Treg失衡就是其中重要的2组免疫失衡。慢阻肺阴阳失衡与慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡相关，慢阻肺阴阳失衡可能会导致机体Th1/Th2、Th17/Treg失衡，进而加快疾病进展;反之，慢阻肺阴阳失衡状态可能是由慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡所致。本研究通过论述慢阻肺Th1/Th2及Th17/Treg失衡的相关中西医研究进展，探究慢阻肺免疫失衡与阴阳失衡之间的关系，从新角度探讨中西医结合辨证论治慢阻肺。

关键词 阴阳失衡;慢阻肺;免疫失衡;Th1/Th2;Th17/Treg

Exploration of the Relationship between the Imbalance of Th1/Th2，Th17/Treg and the Imbalance of Yin and Yang in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

WANG Peiyi1，QI Qiliang2，ZHANG Shixiao1，ZHANG Xiaohong1，WANG Peng1

（1 First Clinical Medical College，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510000，China; 2 Hunan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhuzhou 412000，China）

Abstract In traditional Chinese medicine，the balance of yin and yang is the condition for the body to be in a “steady state”，while the imbalance of yin and yang will make the body in a “pathological state”.Modern medical research believes that immune homeostasis and immune balance are closely related to the body′s “homeostasis”.If the immune function is out of balance，the related diseases will occur.Chronic obstructive pulmonary disease is related to immune imbalance，among which Th1/Th2 imbalance and Th17/Treg imbalance are 2 important groups.The imbalance of yin and yang could lead to the imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg in COPD，and then accelerates the disease progression.On the contrary，the imbalance of Yin and Yang in COPD may be caused by the imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg.The author will discuss the research progress of traditional Chinese and Western medicine of Th1/Th2 and Th17/Treg imbalance in COPD，analyze the relationship between Th1/Th2 and Th17/Treg imbalance in COPD and the imbalance of yin and yang，and explore the treatment of COPD by combining traditional Chinese and Western medicine from a new perspective.

Keywords Imbalance of yin and yang; Chronic obstructive pulmonary diseases; Immune imbalance; Th1/Th2; Th17/Treg

中圖分类号：R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.023

《素问·生气通天论》有云：“阴平阳秘，精神乃治;阴阳离决，精气乃绝。”指出了阴平阳秘状态下机体生命活动正常有序进行，而阴阳离决则机体生命活动紊乱失常。《素问·阴阳应象大论》有云：“阴盛则阳病，阳盛则阴病。”指出阴阳的盛衰可导致相应疾病的发生。可见，中医学认为，阴平阳秘时，机体处于稳态，生命活动正常进行;反之，阴阳失衡时，机体则处于病态，有时甚至会危及生命。现代医学将人体分为九大系统，九大系统正常运作使机体处于自稳态;反之，九大系统出现功能紊乱时，机体则处于病态。中医的阴平阳秘与现代医学的自稳态有异曲同工之妙。林宇春等[1]就曾将中医与西医的稳态机制进行联系，指出人和动物均受机体内各种调节机制控制，进而使机体维持一种动态平衡状态，西医称之为“自稳态”，中医称之为“阴平阳秘”。免疫器官、免疫细胞及免疫活性物质等共同构成了九大系统之一的免疫系统，参与维持机体的“稳态”，其中Th1/Th2、Th17/Treg平衡是免疫系统中重要的2组平衡，倘若这2组平衡发生紊乱，机体的稳态会被破坏，从而诱发相关疾病（如：慢阻肺、支气管哮喘、过敏性鼻炎等疾病）。研究表明，慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡与阴阳失衡之间存在一定的内在联系。笔者将通过论述慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡与阴阳失衡的中西医研究进展，进而探析其与阴阳失衡之间的关系，从新角度探讨中西医结合治疗慢阻肺。

1 慢阻肺与Th1/Th2、Th17/Treg失衡

1.1 Th1/Th2失衡與慢阻肺 T淋巴细胞由骨髓淋巴样干细胞分化而成，在胸腺内发育成熟后转移到外周淋巴组织，参与机体的固有免疫及适应性免疫应答等环节。T淋巴细胞可按表面CD分子的不同分为CD4+T细胞及CD8+T细胞。CD8+T细胞通过直接杀伤作用，主要对机体的异质性细胞进行清除;CD4+T淋巴细胞则可进一步分化成Th1细胞及Th2细胞，并在免疫应答中起到关键作用[2-3]。Th1细胞主要分泌γ干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子，表达CXC趋化因子受体3和CXC趋化因子受体5（能与CXC趋化因子9～11、CXC趋化因子3～5特异性结合），介导或参与细胞免疫及局部炎症反应等免疫应答过程[4]。Th2细胞主要分泌IL-4等细胞因子，表达CXC趋化因子受体4（能与CXC趋化因子12结合），介导机体的体液免疫，并与超敏反应的发生密切相关[5-6]。机体处于“稳态”时，Th1与Th2相互调节，并处于动态平衡之中。当IL-4表达增高、IFN-γ表达降低时，Th0细胞以分化为Th2细胞为主，而且由于Th2优势，Th2分泌较多的IL-4，Th0细胞向Th1细胞分化的过程会受到IL-4的抑制;当IL-4表达降低、IFN-γ表达增高，Th0细胞分化以Th1细胞为主，而且因为Th1优势，Th1分泌较多的IFN-γ，Th0细胞向Th2细胞分化的过程会受到IFN-γ的抑制[7]。此外，转录因子T-bet（T-box expressed in Tcells）是Th1特异性转录因子，GATA结合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA3）则是Th2特异性转录因子，这2种基因及编码蛋白参与调节Th0细胞分化为Th1、Th2细胞。这就是Th1/Th2漂移学说，亦可称之为Th1/Th2失衡，而慢阻肺的发生及发展与Th1/Th2失衡密切相关。

有研究表明，Th1/Th2失衡存在于COPD患者体内。刘颖等[8]研究表明，COPD小鼠的血清IFN-γ水平增高，但IL-4水平降低，证明了Th1/Th2失衡现象存在于COPD模型小鼠体内，并且这种失衡以Th1细胞优势为主。王成阳等[9]研究发现，COPD大鼠的体内IFN-γ水平升高，IL-4水平降低，故推断Th1介导的免疫偏移存在于COPD大鼠体内。相关研究表明，蛋白酶/抗蛋白酶系统的失衡，与Th1分泌的IFN-γ的过度表达相关，因为IFN-γ可诱导体内基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和基质金属蛋白酶-12（MMP-12）的产生和释放，而大量的MMP聚积可导致肺实质内细胞外基质成分的降解，进而引起肺组织细胞的破坏，从而促进肺部炎症及肺气肿[10-11]。此外，有研究发现，发生呼吸衰竭的COPD患者体内的Th1/Th2平衡存在着Th2优势;当呼吸衰竭纠正后，Th1水平回升，而Th2的水平下降，Th1/Th2向Th1偏移，Th1/Th2失衡状态有所改善[12-13]。Wei等[14]通过研究亦发现，AECOPD患者的Th1、Th2水平均有升高，但Th1/Th2比值较COPD稳定型患者、正常人均有下降，AECOPD发生时Th1/Th2向Th2偏移。可见，Th1/Th2失衡在COPD发展过程中发挥重要作用[15]，且急性加重阶段多为Th2优势，慢性稳定阶段多为Th1优势。

1.2 Th17/Treg失衡与慢阻肺 Th17细胞与Treg细胞亦是一组由CD4+T细胞分化成的T细胞亚群成员，二者之间的平衡在炎症反应及免疫应答方面均起着重要作用。Th17细胞内有转录因子视黄酸相关孤儿受体γt（Retinoic Acid Receptor-related Orphan Receptor Gamma t，RORγt）的表达，RORγt可促进细胞分泌白细胞介素-17（IL-17），而IL-17具有较强的促炎作用。IL-17因其促炎作用可促进机体合成一氧化氮（NO）及前列腺素E2（PGE2），而NO和PGE2均有较强的致炎作用;此外，Th17还可促进上皮细胞释放CXC类趋化因子、CC类趋化因子等多种细胞因子，使炎症反应进一步增强[16]。可见，Th17细胞可以通过多种途径促进机体炎症。而Treg细胞主要产生IL-10、TGF-β等细胞因子，可抑制效应性T细胞的增殖与激活，还可以抑制B细胞产生免疫球蛋白，因而具有抑制免疫应答及炎症反应的作用[17-19]。调控Treg细胞发育和功能的特异性转录因子是叉形头转录因子p3（Forkhead Box P3，Foxp3），TGF-β可促进Foxp3的表达，Foxp3可通过结合RORγt抑制Th17细胞发育并促进Treg发育。IL-6、TGF-β能够正向调控Th0细胞，促使其分化为Th17细胞;IL-10则负向调控Th0细胞，抑制其分化为Th17细胞[17]。Th17/Treg失衡会造成机体的免疫功能异常、炎症反应增强或持续，进而导致慢阻肺的发生及发展。

相关研究表明，COPD存在Th17/Treg失衡[19-20]。李晓平[21]对有关COPD患者外周血Th17细胞及Treg细胞的文献进行Meta分析，结果发现AECOPD患者的Th17细胞水平及Th17/Treg比例升高较SCOPD患者及健康吸烟组患者明显，并认为COPD急慢性炎症与Th17的作用相关。林德华等[22]研究表明，COPD组小鼠Th1和Th17在T细胞中的占比升高，且血清中相对应的细胞因子IFN-γ及IL-17含量均有升高;而Th2和Treg细胞在T细胞中的占比下降，且血清中相对应的细胞因子IL-4及IL-10含量均有下降。亦有研究表明，Th17细胞可促进炎症反应，Treg细胞则抑制炎症反应，Th17/Treg失衡可造成机体免疫的紊乱、气道慢性炎症的持续及扩散，还可加速呼吸道重塑，进而加重COPD[23-24]。周林水等[25]研究发现，COPD稳定期患者外周血的Th17细胞及IL-17水平均明显高于健康者，Treg细胞和Th17/Treg比值明显低于健康者，说明COPD稳定期患者存在Th17/Treg失衡情况，且与慢性非特异性炎症密切相关。徐丹等[26]研究表明，COPD稳定期患者的Th17细胞数量增加、Treg细胞数量降低、Th17/Treg细胞比值增高，提示了COPD稳定期Th17/Treg平衡偏向Th17。由此可见，COPD存在Th17/Treg向Th17偏移，且急性加重期该失衡更加明显。

2 慢阻肺阴阳失衡与Th1/Th2、Th17/Treg失衡

臟腑功能失调、阴阳失衡可能会导致机体的免疫器官功能异常与免疫相关物质（免疫细胞、相关细胞因子和基因）的表达异常;反之，免疫器官功能的紊乱及免疫相关物质的表达失衡可能会导致机体阴阳失衡，进而产生脏腑功能失调及阴阳虚实证候。慢阻肺属中医“肺胀”范畴，由于肺病日久可影响机体其他脏腑功能，进而影响气血津液精的生成、代谢及输布，可导致痰湿阻肺、痰热壅肺、肺气虚、肺脾气虚、肺阴虚、肺肾气阴两虚、肺肾气虚等多种阴阳虚实证候。研究表明，慢阻肺不同阴阳虚实证候有着不同的Th1/Th2、Th17/Treg失衡特点。

痰湿阻肺证与Th1/Th2、Th17/Treg失衡：彭文照等[27]发现COPD痰湿阻肺证阶段炎症反应与免疫失衡情况会相对加重，促进炎症反应的Th17细胞所占比例增多，而抑制炎症反应的Treg细胞所占比例减少。张莉等[28]研究发现，痰湿型COPD患者IFN-γ水平高于健康者，IL-4水平低于健康者，痰湿型患者处于Th1优势状态。

痰热壅肺证与Th1/Th2、Th17/Treg失衡：张莉等[28]研究发现，痰热型COPD患者IFN-γ水平低于健康者，IL-4水平高于健康者，痰热型患者处于Th2优势状态。郭源慧[29]指出，COPD喘息症状的发作和加剧程度与IL-4及Th2表达水平相关，而AECOPD痰热壅肺证患者的急性发作可能与IL-4水平增高及Th2优势状态有关，而IFN-γ及Th1的减少可能是AECOPD患者感染难以控制的原因之一。刘梅等[30]研究发现，COPD痰热壅肺证患者外周血中Treg细胞数较正常人偏低，且较虚证患者明显偏低，而Th17细胞数、Th17/Treg比值明显高于正常人及虚证患者，Th17处于优势状态。

肺气虚证与Th1/Th2、Th17/Treg失衡：李代深[31]研究表明，肺气虚证COPD模型大鼠较正常大鼠体内IFN-γ的含量增加，IL-4的含量降低，肺气虚证COPD模型大鼠存在Th1/Th2失衡，且为Th1优势性失衡。王成阳[32]研究发现，COPD肺气虚证大鼠血清IL-17、IFN-γ表达增高，而IL-4、IL-10表达降低，COPD肺气虚证大鼠存在Th1及Th17优势。王斌灿[33]研究表明，COPD肺气虚证患者外周血中Th17细胞数占优势，Th17/Treg平衡偏向Th17。

肺阴虚证与Th1/Th2、Th17/Treg失衡：白敏[34]研究发现，肺气阴两虚证患者体内Th1型细胞因子降低而Th2型细胞因子升高，Th1/Th2平衡偏向Th2，且肺阴虚证、阴虚火旺证患者更甚。

肺脾气虚证与Th1/Th2、Th17/Treg失衡：周林水等[25]研究发现，COPD稳定期肺脾气虚证患者外周血Th17细胞比率、IL-17含量均明显高于健康者，Treg细胞比率及TGF-β均明显低于健康者，提示COPD稳定期肺脾气虚证患者存在Th17优势。刘梅等[30]研究发现，COPD肺脾两虚证患者外周血中Th17细胞数及Th17/Treg比值高于正常人，但与实证者相比Th17下降、Treg细胞数升高、Th17/Treg下降，COPD肺脾气虚证者Th17仍较正常人存在优势，但与实证相比Th17优势相对减弱。

肺肾气阴两虚证与Th1/Th2、Th17/Treg失衡：翟海锋和李铃华[35]研究发现，COPD肺肾气阴两虚证患者存在Th1优势，其分泌的IFN-γ水平升高。肖惠珍等[36]以TNF-α、IL-10为Th1、Th2为分子指标，发现COPD稳定期肺肾阴虚患者存在TNF-α优势，Th1/Th2平衡偏向Th1。刘梅等[30]研究发现，COPD肺肾气阴两虚证患者外周血中Th17细胞数及Th17/Treg比值高于正常人，但与实证者相比Th17下降、Treg细胞数升高，可见COPD肺肾气阴两虚证者Th17仍较正常人存在优势，但与实证者相比平衡稍向Treg方向偏移。

肺肾气虚证与Th1/Th2、Th17/Treg失衡：彭文照等[27]对慢阻肺常见中医证候类型与T细胞淋巴亚群之间的关系进行分析，肺肾气虚证者的Th17细胞数、Th17/Treg比值较正常者升高，Th17/Treg平衡向Th17偏移，但Th17的细胞数及Th17/Treg比值却低于实证型患者。刘梅等[30]研究发现，COPD肺肾气虚证患者外周血中Th17细胞数及Th17/Treg比值高于正常人，但与实证者相比Th17下降、Treg细胞数升高，可见COPD肺肾气虚证者Th17仍较正常人存在优势，但与实证者相比平衡稍向Treg方向偏移。

3 中医药平调阴阳可调节慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡

刘颖等[8]研究发现具有补肺益肾、降气化痰作用的固本止咳中药可调节IFN-γ及IL-4水平，恢复Th1/Th2平衡，进而减轻COPD小鼠气道炎症、减缓肺气肿形成，最终可能延缓COPD进展。翟海锋等[35]研究发现Th1/Th2向Th1的偏移可被具有培土生金作用的人参补肺汤纠正。李代深[31]研究表明，利金方可以降低COPD肺气虚证大鼠体内IFN-γ含量，升高IL-4含量，使得Th1/Th2平衡恢复，进而治疗COPD。顾文超等[37]研究发现，COPD稳定期患者存在Th1优势，且运用健脾补肾化痰方能够明显降低IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平，升高IL-4水平，并认为这可能是健脾补肾化痰方保护肺组织的内在科学机制之一。张娟等[12]运用二陈汤为基础方，根据气虚、阳虚、阴虚、痰热等证型进行方药加减来治疗COPD合并呼吸衰竭患者，同时联合现代医学治疗，发现中医辨证论治联合现代医学治疗COPD合并呼衰具有一定优势，可以调节机体Th1/Th2失衡状态，并缩短患者机械通气时间及ICU住院时间。李晓丹等[38]运用补肺活血法治疗COPD稳定期患者，发现经该法治疗后患者的外周血Th17/Treg比例及IL-17、TGF-β1含量均有下降，证明补肺活血法能改善COPD患者的Th17/Treg免疫失衡。周林水等[25]运用利肺健脾颗粒治疗COPD肺脾气虚患者，发现COPD患者外周血中Th17细胞比例与其分泌的IL-17水平较前降低，而Treg细胞比例较前升高，证明利肺健脾颗粒可调节Th17/Treg失衡，改善COPD患者慢性炎症。黄慧婷[39]研究发现，COPD小鼠存在Th17细胞及相关上游因子（IL-17、IL-23）的高表达，而培土生金法能够增加Treg细胞的表达，降低Th17相关细胞因子表达，改善外周血中Th17/Treg失衡，进而减轻COPD炎症反应。Zhao等[40]研究发现，补肺益肾方能抑制Th17细胞分化及其相关细胞因子表达，促进Treg细胞分化及其相关细胞因子表达，进而发挥纠正Th17/Treg失衡的作用，且该作用可能是通过激活细胞的腺苷2A受体（Adenosine 2a Receptor，A2aR）实现的。Feng等[41]研究表明具有清热化痰、降气止咳作用的蒌芩止嗽散可能通过干预TGF-β/Foxp3/RORγt通路，升高FoxP3蛋白及基因水平，下调RORγt蛋白及基因水平，进而恢复Th17/Treg平衡，减轻AECOPD肺部炎症。可见，COPD不同阴阳虚实失衡情况有着不同的免疫失衡情况，并与多种生信通路的参与有关，而通过中医药不同治法、方药，可调节生信通路，进而影响COPD不同证候的免疫失衡状态。

4 阴阳失衡与慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡的关系

通过总结COPD免疫失衡特征、中医药治疗对慢阻肺免疫失衡的影响及慢阻肺中医证型的免疫失衡情况，对慢阻肺免疫失衡与阴阳失衡的关系从4个方面进行探析。

第一，阴阳平衡状态下，Th1与Th2、Th17与Treg这2组免疫平衡处于动态平衡。见图1。

第二，慢阻肺Th1/Th2失衡可能与阴阳虚实有关，这种相关性可能与Th1、Th2及相关基因和细胞因子表达水平的动态变化有关。Th2优势表达可能会加重急性炎症反应，此时慢阻肺表现为阳证与实证，甚至出现闭证、脱证。反之，Th2表达减弱而Th1相对优势可能会引起慢性炎症反应，此时慢阻肺表现为阴证与虚证，甚则出现脱证。见图2。

第三，Th17、Treg及相关细胞因子表达水平的动态变化可能会共同影响体内炎症反应，进而影响慢阻肺阴阳虚实平衡。慢阻肺急性加重期表现为阳证实证时可能表现为Th17含量显著增多，Treg含量较正常及阴证虚证时降低，Th17/Treg平衡明显偏向Th17;慢阻肺稳定期表现为阴证虚证时虽有Th17增多，但却较阳证实证时降低，而Treg较阳证实证时升高（可能与Th17对Treg的抑制减弱相关），但整体平衡依旧偏向Th17。见图3。

第四，医者可依据慢阻肺阴阳虚实证候，运用中医补法、温法、清法和消法等方法来调节阴阳虚实及脏腑功能，以此来调节机体免疫功能、纠正免疫失衡，进而抑制呼吸道急慢性炎症，最终达到防治慢阻肺的目的。例如：对于阴证虚证者可运用补法及温法（如：补肺益气、健脾补肺、温补脾肾、滋补肺阴和滋补肾阴）来增强偏弱的免疫，对于阳证实证者可用清法（如：清热、泻火和解毒）及消法（如：化痰、化瘀和散结）来抑制偏强的免疫，对于虚实夹杂/寒热错杂者还可以将温补与清消相互结合来综合调节免疫状态。

5 结语

慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡与阴阳失衡之间具有一定的内在联系，这可能是通过阴阳失衡与机体内免疫器官、免疫相关物质（免疫细胞、相关细胞因子和基因）之间的相互影响实现的。通过运用中医药对阴阳失衡的调节能够从细胞、分子、基因层面对慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡进行调节，针对慢阻肺阴阳失衡所对应的Th1/Th2、Th17/Treg失衡，医者可据相应的中医治则治法来调节免疫失衡，进而干预慢阻肺的发生与发展，这将为临床运用中医药治疗慢阻肺提供新思路。此外，阴阳失衡与免疫失衡相关的思想可扩展运用于研究慢阻肺的蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化/抗氧化失衡等病理方面，亦可扩展运用于哮喘、变应性鼻炎、肺纤维化、肺结节病等免疫失衡的呼吸系统疾病当中，这或将有益于从多维度运用中医药治疗呼吸系统疾病。

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（2021-02-05收稿 本文编辑：吴珊）