肺栓塞产妇临床高危因素及生物指标分析

车荣华， 裴锦丹， 万 盛， 李 花， 花晓琳

(同济大学附属第一妇婴保健院产科,上海 201204)

肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是发达国家孕产妇死亡的主要原因[1]。近几年来，在我国孕产妇死亡的主要原因是产后出血，但特别在发达地区(如上海)，已经对产后大出血有了成熟的预防和救治流程。随着我国经济的快速发展、高龄孕妇及辅助生殖的增加，PE也成为了中国孕产妇死亡的主要原因之一。妊娠是血栓栓塞发生的一个获得性和独立的危险因素。PE的临床症状往往不典型，单纯依据临床症状来诊断较为困难。D-二聚体是肺栓塞疑诊相关检查的首选指标，但常规D-二聚体的阈值不适用于孕产妇，且缺乏特异性，尤其是在妊娠期肺栓塞的诊断中，有待寻找特异的D-二聚体阈值来协助诊断。目前CT肺动脉血管造影(computer tomography pulmonary angiography, CTPA)被认为是诊断肺栓塞的金标准，为了减少PE的风险，对于临床症状可疑或D-二聚体高的患者，同济大学附属第一妇婴保健院进行了相应的CTPA检查。本文针对本院因临床怀疑发生PE风险而进行CTPA检查的孕产妇病例做了回顾性研究，为帮助早期诊断和临床管理PE提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年1月—2021年1月在同济大学附属第一妇婴保健院收治的疑似诊断肺栓塞并行CTPA的582例患者的临床资料，其中确诊PE的孕产妇共87例，作为PE组，495例排除PE的孕产妇作为对照组。纳入标准: (1) 主诉胸闷憋气伴低氧血症、胸痛、咯血、呼吸困难、突发晕厥，下肢肿胀等临床表现或实验室检查血浆D-二聚体>3 mg/L(产后第2天)，怀疑肺栓塞者；(2) 入组患者均行CTPA检查，过程规范且图像清晰者；(3) 既往孕前无静脉血栓栓塞病史及家族史；(4) 所行检查均征得患者或家属的知情同意。排除标准: 诊断模糊、临床资料不完整及既往有静脉血栓栓塞病史本次妊娠无复发者。肺栓塞诊断依据2019年欧洲心脏病学会联合欧洲呼吸学会“急性肺栓塞的诊断和管理指南”的疾病诊断标准[2]。

1.2 研究方法

收集患者的病历资料，对其一般情况、临床表现、实验室检查、影像学资料、诊治经过及预后进行回顾性分析比较。

1.2.1 观察指标 (1) 一般临床特征指标: 年龄、身高、分娩前体质量、分娩前体质量指数(body mass index, BMI)、孕次、产次、内外科合并症、产科并发症、分娩孕周及分娩方式、症状及治疗情况；(2) 实验室指标如血气分析、血脂、血常规、同型半胱氨酸、D-二聚体及凝血功能；(3) 辅助检查: 下肢血管彩色超声、心电图、超声心动图、CTPA等。

1.2.2 危险因素分析评估及相应的治疗 参考2015年英国皇家妇产科医师协会(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG)发布的《降低妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症风险的诊疗指南》[3]中列举的危险因素进行分析，并进行妊娠相关的VTE风险评分及分级、低分子肝素药物预防抗凝治疗。若在产前阶段评分≥4分，应考虑自早孕期起开始预防血栓；评分=3分者，应考虑孕28周开始预防血栓形成。在产后阶段若评分≥2分的产妇应在产后第1天开始预防血栓。一旦发现血栓即开始治疗剂量的抗凝治疗，持续产后6周～3个月。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般情况比较

PE组和对照组在年龄、孕次、产次、分娩孕周、身高、分娩前体质量和BMI、产前产后血栓评分等方面上平均水平差异无统计学意义(P>0.05)，且在产前开始和产后开始抗凝治疗上，两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，PE组无死亡。但在产前开始使用低分子肝素中有21例双胎，其中非PE组20例(95.2%)，PE组1例(4.8%)，且两者间差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组病例一般情况比较

2.2 两组病例的实验室指标比较

对PE和非PE产妇的生物标志物水平进行测定。PE组产后第2天血脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)、总胆固醇、载脂蛋白B的平均水平明显高于非PE组，且差异有统计学意义(P<0.05)，而孕晚期及产后第2天的D-二聚体平均水平在两组之间差异没有统计学意义(P>0.05)，平均纤维蛋白原水平、平均同型半胱氨酸水平、及其他生物标志物的平均水平在两组之间差异也没有统计学意义(P>0.05)。

2.3 危险因素单因素分析

对于危险因素进行单因素分析结果显示: 两组中均无既往静脉血栓病史，其中高龄(年龄≥35岁)、肥胖(BMI≥30 kg/m2)、静脉曲张、内外科合并症、产次≥3次、死胎、选择剖宫产、急诊剖宫产、子痫前期、孕前糖尿病、妊娠期糖尿病、产褥期感染、输血、早产、胎儿生长受限、产前血栓评分及产后血栓评分等17个变量两组差异无统计学意义(P>0.05),而辅助生殖、多胎妊娠、产后出血、久卧、下肢静脉血栓、高D-二聚体(>3 mg/L)等共5个变量两组差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组病例的实验室指标比较

表3 两组病例危险因素单因素分析

2.4 多因素回归分析

将单因素分析有统计学意义的指标纳入回归模型进行Logistic回归分析，先进行变量赋值，BNP根据是否≥100，进行二分类；根据ROC曲线分析计算出胆固醇、载脂蛋白B、D-二聚体(产后第2天)的截断值分别为6.2 mmol/L(AUC为0.637±0.031，95%CI=0.576～0.697，P=0.000)、1.2 g/L(AUC为0.601±0.032,95%CI=0.539～0.663，P=0.004)、3.0 mg/L(AUC为0.557±0.032,95%CI=0.494～0.621，P=0.094)，将其进行二分类纳入分析。以是否发生PE为因变量，将下肢静脉血栓、久卧、多胎妊娠、辅助生殖、产后出血、高BNP水平、高胆固醇水平、高载脂蛋白B、高D-二聚体(产后第2天)等影响因素进行分析，结果如表4，显示下肢静脉血栓、久卧、高BNP水平、高胆固醇水平、高D-二聚体水平是发生PE的独立危险因素，而多胎妊娠是PE发生的保护因素。

表4 高危因素的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

3.1 CTPA检查的重要性

在发达国家，妊娠期血栓栓塞的发病率为1/1 000，约是普通人群的10倍[4]。肺栓塞是引起妊娠期恶性死亡的首要原因，若发现不及时或处理不当，20%的患者会死亡[1]。2000～2013年，我国孕产妇死因构成比分析结果显示,10余年间我国孕产妇的VTE死因构成比呈逐年上升趋势[5]。因此，早期诊断肺栓塞具有重要的临床价值。目前根据临床症状并不能可靠地诊断PE，确定临床可疑的PE是具有挑战性的，必须借助辅助检查或影像学检查来排除PE。一般认为，大部分PE是深静脉血栓形成的一个并发症，主要是由下肢深静脉的血栓脱落到肺动脉阻塞血管引起的。对于PE的患者还需要通过下肢血管超声检查下肢血管内有无血栓形成，本研究显示PE组下肢静脉血栓的发生率12.6%，明显高于非PE组(占1.6%)，但是少于以往的研究[6]PE中有80%合并下肢深静脉血栓，可见PE发生机制不仅仅来源于下肢静脉血栓，有可能原发或来源于盆腔深静脉血栓或其他部位。盆腔深静脉血栓往往难以通过下肢血管超声检查发现。这样对于那些临床症状如心动过速、胸闷、气短或氧饱和度低等不典型的患者进行临床评估以及D-二聚体判定为中高度患者后，有必要进一步进行CTPA检查确诊或排除PE，观察PE患者栓塞累及范围及栓塞程度，全面掌握患者病情，为及时有效地采取治疗措施提供参考。陈雪民等[7]研究也说明了将高特异度的CTPA和高灵敏度的D-二聚体分析联合应用可以明显提高临床诊断PE的准确性。在本研究中对可疑肺栓塞582例产妇进行了CTPA检查，其中确诊87例PE患者，经危险分层评估属于低中危型，经抗凝治疗6周～3个月后预后良好，无死亡病例。

3.2 高危因素分析

妊娠期及产褥期孕产妇由于血液处于高凝状态、血液淤滞和分娩时的血管损伤，使得该时期VTE的发生风险增加，其发生VTE的风险约为非孕期正常妇女的4～5倍[8]。静脉血栓形成的高危因素也是PE发生的高危因素。目前欧美国家针对VTE的危险因素分析各有不同特点，美国胸科医师学会针对孕产妇的特点，将血栓形成危险因素分为主要风险及次要风险等[9]；而RCOG针对妊娠期及产褥期血栓发生危险因素的评分系统，将危险因素分类为孕前的危险因素、产科相关危险因素及新发或一过性因素，并针对危险等级赋予不同分值[3]。本组研究中根据RCOG指南中的危险因素进行分析。

在孕前的危险因素中，有研究显示年龄、内科合并症、产次、既往VTE病史、肥胖及静脉曲张为主要的危险因素[10]，本研究显示在平均年龄及高龄、内外科合并症、产次、肥胖及静脉曲张等因素上，PE组与非PE组之间差异无统计学意义(P>0.05)。在产科相关的或一过性的危险因素中，多项研究结果证实子痫前期、多胎妊娠、剖宫产术分娩、胎头旋转术、胎位外倒转术、产程延长、产后出血,以及接受辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)妊娠等[11]是发生VTE的独立危险因素。本研究显示: 在单因素分析中，PE组在下肢静脉血栓、产后出血和久卧等发生率上明显高于非PE组，是因为分娩胎盘娩出后的48 h，非自身凝血系统因素导致的产后出血可促进纤维蛋白原的释放增加,可达6.5 g/L，内源性凝血途径相对亢进[12]，下肢静脉管壁的损失可进一步促进活化部分凝血时间的下降,增加了深静脉血栓的发生率。而久卧可影响下肢静脉血流的回流，降低下肢肌群的收缩，促进了静脉血栓的形成。这些因素又相应增加了PE的发生概率。而在多胎妊娠和ART发生率上低于非PE组，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。在多因素Logistic回归分析中显示显示下肢血栓、久卧是发生PE的独立的危险因素，而多胎妊娠是PE发生的保护因素，这与多胎妊娠多见高龄孕产妇、辅助生殖受孕致分娩前往往血栓评分高(≥3分)，产前使用低分子肝素预防血栓有关。本组研究中在产前开始使用低分子肝素中有21例双胎，其中非PE组20例(95.2%)，PE组1例(4.8%)，且两者间差异有统计学意义(P<0.05)，也证实了孕期提早使用低分子肝素可以减少PE的发生率。

3.3 孕产妇PE的生物指标特点分析

D-二聚体是来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，是纤维蛋白原活化后形成的交联纤维蛋白经水解产生的一种特异性降解产物，在临床工作中常被用作近期血栓形成的标志物[13]。D-二聚体可作为肺栓塞的初步筛选工具，具有经济、快速、高灵敏度等优点[14]。虽然普遍认为D-二聚体对PE有很高的阴性预测价值，但对于孕妇来说，由于妊娠期的生理特点，妊娠期D-二聚体的水平较非妊娠期高，且随着孕周的增加呈上升趋势，产后逐渐下降。目前国内尚缺乏特异性的孕产妇D-二聚体阈值，使得D-二聚体在孕产妇急性肺栓塞中的筛查作用存在争议。Grossman等[15]指出，妊娠期排除急性肺栓塞形成时，常规D-二聚体阈值(500 μg/L)几乎没有意义。但有研究通过提高截止值或寻找更高的D-二聚体参考范围，证明了D-二聚体检测对妊娠相关VTE的预测价值[16-17]。本研究发现: PE组与非PE组的在孕晚期和产后第2天的平均D-二聚体水平上比较差异无统计学意义(P>0.05)，但是以3.0 mg/L作为截断值来分析比较，发现PE组中高D-二聚体多于非PE，且差异有统计学意义(P=0.005)。多因素分析中显示高D-二聚体(>3 mg/L)是PE发生的独立危险因素。可见D-二聚体检测是围产期妇女的必要检查，通过提高其截断值有利于提高对PE预测价值。特别对于产后第2天D-二聚体>3 mg/L，持续不降的产妇更要警惕PE的发生风险。

BNP是心室功能障碍的敏感标志物，心室壁张力增加时其合成、分泌增加，肺栓塞引起肺循环阻力升高或肺动脉高压时，可致心室壁张力增加，BNP合成、分泌增多[18]。BNP水平的升高往往比其他临床症状更早出现，因此，BNP水平可作为PE发生风险和程度、右心室功能不全的早期指标。Tanabe[19]和仝春冉[20]等发现BNP与急性PE发生风险和严重程度有关，随着PE从低危向高危进展，BNP水平明显升高，是筛查PE和评价急性PE患者预后的指标。本研究也发现PE组中BNP血清平均水平明显高于非PE组，且BNP是PE发生的独立危险因素。特别对于无明显临床症状或症状不典型的PE，出现BNP水平的升高也是对PE发生的一个预警信号，应该予以关注。

高脂血症、血红蛋白、血细胞比容、纤维蛋白原的升高导致血液高凝状态，增加血栓发生的风险。本研究发现PE组中总胆固醇、载脂蛋白B明显高于非PE组，且总胆固醇是PE发生的独立危险因素，但在高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、载脂蛋白A1、血红蛋白、血细胞比容、纤维蛋白原等生物指标上，两组差异无统计学意义(P>0.05)。故对于血总胆固醇、载脂蛋白B水平升高的患者应该加强警惕，以防发生PE。

高半胱氨酸血症是导致血管内皮损伤、血栓形成的一个危险因素。Shilova等[21]的研究显示在高半胱氨酸血症存在的基础上，肺栓塞更易发生，并且其发病严重，栓塞彻底、预后差。反映出高半胱氨酸血症对肺栓塞的促进作用[22]。但本组研究结果有所不同，显示两组中的同型半胱氨酸差异无统计学意义(P>0.05)，有待增加数据进一步研究。

3.4 危险因素的血栓评分和预防

根据RCOG对妊娠期及产褥期血栓发生危险因素的评分，本研究发现: 在产前和产后平均血栓评分、<3分和≥3分评分比例上，PE组和非PE组间差异无统计学意义(P>0.05)，提示高血栓评分和低血栓评分发生PE的可能性是差不多的，发生PE的危险因素可以是一个或多个。分析得出: (1) 高血栓评分的孕产妇不一定发生肺栓塞，因为现在上海预防措施做得好，对于产前血栓危险评分≥3分，自产前已开始使用低分子肝素预防血栓，其高血栓危险评分的孕产妇PE发生率明显下降，这与提早使用低分子肝素来预防治疗有明显关系，做好妊娠期及产褥期血栓高危因素评分对于预防PE是非常重要的；(2) 同时也发现低血栓危险评分或无任何高危因素的孕产妇同样也可以发生PE。因此，对于低血栓危险评分孕产妇也不可忽视，也要加强监测，可以联合应用一些简单的生物指标如D-二聚体、BNP、血脂等来监测，对于高的D-二聚体，高的BNP、高脂血症的孕产妇需要警惕VTE的发生，进一步排查VTE，加强下肢血管超声及超声心动图检查，对于有下肢深静脉血栓者更加需要重视，做好肺部CTPA检查来排查有无肺栓塞。并做好孕产妇宣教，建议采取适当多动、清淡饮食、穿弹力袜等物理的办法来预防血栓。

综上所述，本研究通过对临床上有可疑肺栓塞症状或高D-二聚体的产妇进行了CTPA的检查发现下肢血栓、久卧、高BNP水平、高胆固醇水平、高D-二聚体是PE发生的独立危险因素，固此结合各种生物指标，并做好妊娠期及产褥期血栓危险因素评分对预防PE是非常重要的，即使是对低血栓危险评分的孕产妇也要加强监测，此举有利于提高PE的预判能力。