不同细胞色素P450酶代谢通路下氯吡格雷联用他汀类药物用于急性冠脉综合征安全性的Meta分析

李剑钦，盛悦越，周寅敏，史蔚青，杨星辰

(上海中医药大学附属龙华医院 药学部，上海 200032)

在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)和经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)的长期综合性治疗中，氯吡格雷作为一种噻吩并吡啶类抗血小板药物已被广泛应用；但是临床实践发现，部分患者在接受常规剂量的氯吡格雷抗血小板治疗后，仍反复发生动脉血栓事件，即出现氯吡格雷抵抗现象，严重影响患者的治疗效果和临床预后[1-2]。产生氯吡格雷抵抗的原因主要包括患者个体差异、疾病状态和药物之间的相互作用[3-4]；同时，他汀类药物的调节血脂、改善内皮功能、抑制炎症、抑制血管平滑肌细胞增殖等疗效也起了重要作用，两者都可大幅度降低主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)的发生，并显著改善ACS的预后。

氯吡格雷作为前体药物，在肝脏经细胞色素P450(CYP)3A4酶代谢转化为活性代谢产物，通过二硫键不可逆地连接到血小板表面的P2Y12 ADP受体上，进而抑制ADP受体依赖性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 复合物的形成来抑制血小板的聚集[5]。因此CYP3A4对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用；而他汀类药物大都是肝脏CYP酶系的底物，经CYP途径转化为亲水性的代谢产物而经肾脏清除，其中阿托伐他汀和辛伐他汀等主要通过CYP3A4代谢，而瑞舒伐他汀和氟伐他汀为水溶性，部分通过CYP2C9、CYP2C19代谢，普伐他汀不经过细胞色素P450酶代谢。可见，氯吡格雷的活化和大部分他汀类药物的代谢均与CYP酶系相关。2003年，Lau等[6]的临床观察和实验室研究结果发现阿托伐他汀与氯吡格雷可能存在相互作用，引起业界学者和临床医生的高度关注。

因此，本研究旨在通过荟萃分析，探讨不同细胞色素P450酶代谢途径的他汀类药物联用氯吡格雷治疗ACS患者的疗效及对MACE的影响。

1 资料与方法

1.1文献收集及数据提取 计算机检索万方数据库、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库以及英文数据库SCI、Pubmed、Embase数据库，检索时间为建库至 2020年4月，检索词为：“氯吡格雷”、“他汀”、“心血管不良事件”、“随机临床对照试验”、“clopidogrel”、“statin”、“MACE”、“CYP3A4”、”randomized controlled trial”。

文献纳入标准：①研究纳入的患者均为心血管疾病(急性冠脉综合征、心绞痛、冠心病、心肌梗死、心房颤动、拟接受或已接受冠脉介入手术)患者；②治疗方案为服用氯吡格雷+他汀；③均为随机临床对照试验(randomized controlled trial，RCT)。排除标准：①文献数据汇总分析或文献综述；②重复发表的内容；③试验设计不严谨或数据不完整；④终点事件不包括MACE。

1.2文献质量评价 本文采用Jadad量表[7-8]，由3位作者查阅文献，另外两位作者对纳入的文献进行文献质量评分。内容包括随机序列产生，随机化隐藏，盲法及撤出与退出情况，总分7分。

1.3统计学方法 利用STATA 14.0软件进行统计分析。主要观测研究人群MACE发生例数，次要观测目标为患者心脏病死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓、出血等情况。计数资料采用比值比(OR)为分析统计量，各效应量采用95%可信区间(95%CI)表示。Q检验用于评估异质性并计算I2统计量，当P<0.05或I2>50%时，表明研究结果存在异质性，使用随机效应模型，否则使用固定效应模型。Z检验用于计算合并OR的显著差异，计算Z检验的P值以评估显著性，P<0.05时，为差异具有统计学意义。绘制发表偏倚的漏斗图，并Egger's回归评估发表偏倚，计算P值。当P>0.05时，认为不存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果 根据检索词在各数据库中进行检索，最终检索到167篇文献。根据纳入及排除标准，通过阅读标题、摘要和全文，最终共纳入9篇文献[9-17]。总病例数为11 008例，纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入文献基本信息

2.2文献质量评价 纳入的9项研究中，均为随机对照研究。有6项研究[10-11，14-17]没有提及盲法，考虑到大部分ACS患者都需于急诊行PCI术，对医生无法采用盲法。所有研究均大于等于4分，文献整体质量较高。文献质量评价见表1。

2.3Meta分析

2.3.1MACE发生情况 纳入的8项研究[9-16]均对经CYP3A4代谢组和未经CYP3A4代谢组的他汀类药物联用氯吡格雷的MACE发生情况进行了比较，并对不同地区的人群进行亚组分析，对其所提取的计数资料进行异质性检验，结果总体I2=0.0%，P>0.05，其中亚洲地区I2=0.0%，P>0.05，欧美地区I2=48.6%，P>0.05。结果表明，差异均无统计学意义，文献数据之间无异质性，故采用固定效应模型。经CYP3A4代谢组和未经CYP3A4代谢组的他汀类药物联用氯吡格雷的MACE发生情况的差异无统计学意义[OR=0.89，95%CI(0.78, 1.01)，P>0.05]。其中在亚洲地区，两者联用氯吡格雷的MACE发生情况的差异也无统计学意义[OR=1.07，95%CI(0.80, 1.42)，P>0.05]，而在欧美地区，未经CYP3A4代谢组的他汀类药物联用氯吡格雷的MACE发生情况少于经CYP3A4代谢组，差异具有统计学意义[OR=0.85，95%CI(0.73, 0.98)，P<0.05]，见图1。

图1 MACE发生情况的Meta分析

2.3.2死亡、心肌梗死、卒中事件发生情况 纳入的9项研究中有6项研究[10-11, 13-15, 17]涉及患者死亡情况，有5项研究[10-11, 13-14, 17]涉及患者心肌梗死情况，有4项研究[10-11, 13-14]涉及患者卒中情况，提取计数资料进行异质性检验，结果显示，涉及患者死亡、心肌梗死、卒中的各项研究种I2均为0.0%，P>0.05，文献数据之间无异质性，采用固定效应模型。Meta分析显示，经CYP3A4代谢组和未经CYP3A4代谢组的他汀类药物联用氯吡格雷时患者死亡、心肌梗死、卒中事件发生率差异不存在统计学意义：死亡OR=0.67，95%CI(0.45, 1.01)，心肌梗死OR=0.86，95%CI(0.66, 1.12)，卒中OR=0.76，95%CI(0.46, 1.24)，见图2。

图2 死亡、心肌梗死、卒中发生情况的Meta分析

2.3.3发表偏倚和Egger's 回归图 由MACE发生情况的发表偏倚漏斗图可见，纳入的研究无明显发表偏倚。采用Egger's 检验进行偏倚分析，结果显示：MACE发生情况中偏倚的t=1.07，P=0.325，95%CI(-0.72, 1.84)；死亡事件中偏倚的t=0.20，P=0.858，95%CI(-3.89, 4.27)；心肌梗死事件中偏倚的t=0.98，P=0.400，95%CI(-0.80, 1.51)；卒中事件中偏倚的t=-1.71，P=0.229，95%CI(-3.76, 1.62)，可信区间均包含0，提示入选的文献无明显发表偏倚，见图3。

图3 MACE发生情况的漏斗图

3 讨 论

本Meta分析主要通过观察对比经CYP3A4代谢和非经CYP3A4代谢的他汀类药物联用氯吡格雷治疗ACS患期间的MACE发生情况以及患者死亡、心肌梗死、卒中等情况，对纳入的9项研究的数据进行分析比较。结果表明，在欧美人群中，未经CYP3A4代谢组的他汀类药物联用氯吡格雷的MACE发生情况少于经CYP3A4代谢组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而在亚洲人群中两者差异无统计学意义(P>0.05)；其中，患者死亡、心肌梗死、卒中的发生率差异也均无统计学意义。

本研究结果具有一定的临床指导意义：本研究从不同代谢通路的他汀类药物着手，全面分析不同地区的人群在联用氯吡格雷时的MACE以及患者死亡、心肌梗死、卒中等情况，虽然根据药动学提示，此2类药物在代谢通路上或存有竞争关系，但通过Meta分析结果可知，未经CYP3A4代谢的他汀类药物联用氯吡格雷仅在欧美人群中优于经CYP3A4代谢，而在亚洲人群中，两者差异无统计学意义。

本次Meta分析尚存在一些不足之处：首先，纳入的研究中多有提及患者出血情况，但大多数研究均把严重出血与轻微出血情况合并在一起列出探讨，单独列出严重出血情况的研究少之甚少，考虑到严重出血情况才更具有临床意义，故本研究未对出血情况进行Meta分析，不能系统全面地评价与氯吡格雷的相互影响；其次，部分研究纳入的样本量较大，占结果中的比重较重，而部分地区的样本量又偏少，可能对最终的结果产生负面的影响；此外，纳入的部分研究未提及氯吡格雷的负荷剂量和维持剂量，而提及的研究中这两者用量也不尽相同，或对结果产生影响；最后，所纳入的研究中患者的基本资料，随访时间也长短不一，2周至28个月不等，可能会对结果产生巨大的偏倚。因此，仍需要大量长期、大样本的前瞻性研究来获得更为可靠的结论，进一步证实在不同人群中，不同代谢通路的他汀类药物联用氯吡格雷时的疗效和对MACE的影响。

4 结 论

未经CYP3A4代谢组的他汀类药物联用氯吡格雷或能减少欧美人群的MACE发生率，而在亚洲人群中两者差异无统计学意义。