基于“肝苦欲补泻”理论探讨肝纤维化的诊治

胡蓝烁，黄炫淳，杨先照

(1. 北京中医药大学,北京 100029;2. 北京中医药大学东直门医院,北京 100700)

肝纤维化是在长期的肝脏损害、炎症过程中，肝细胞外基质成分异常增生和过度沉积，大量纤维结缔组织增生使肝细胞失去原有功能的病理状态[1]，后期会进展至肝硬化、肝癌。西医一般通过病因治疗及对症治疗为主，并无特效药物，但临床发现慢性乙型肝炎导致的肝纤维化在抗病毒治疗后仍会继续进展[2]，可见仅针对病因的治疗仍难以完成复杂的抗肝纤维化过程。中医学治疗肝纤维化有多中心、多靶点、个性化的特点，并已获得一定疗效[3]，已成为逆转肝纤维化的重要治疗手段。肝纤维化在古代并无其特属病名，一般根据症状隶属于“胁痛”“肝癖”“黄疸”“积聚”等范畴，肝纤维化病位在肝与肝络，与胆、脾、肾相关。五脏苦欲补泻为中医用药法则之一，五脏各有天性，遂其性则欲，违其性则苦，本脏所苦为泻，本脏所欲为补。该理论对后世用药原则影响深远，现代临床运用亦非常广泛。本文以“肝苦欲补泻”理论阐释肝纤维化的病因病机，并以该理论为基结合四气理论辨治肝纤维化，冀为临床治疗及理论研究提供更多思考。

1 “肝苦欲补泻”理论内涵

“肝”为脏为器，其涵义为肝脏之本体、肝之所用、肝所主经络以及肝之情志的综合。《内经》首提肝之苦欲补泻，“肝苦急，急食甘而缓之，肝欲散，急食辛以散之，以辛补之，以酸泻之”。释其义，“苦”以病痛、困苦为意，是肝受病的状态，《医宗必读》言“违其性则苦”，指肝的出入升降等气机调达的功能、特性被违逆。同时“肝主春……其曰甲乙，肝苦急”，其“苦”指在春日肝病较其他季节可能更易发生进展或治愈。“欲”以顺应、需要为念，《呂氏春秋》言：“人情欲生而恶死，欲荣而恶辱。”当脏腑受其苦，难得所欲，则出现性乱、形伤、恶变。肝为将军之脏，其性非暴烈决绝不能成事，其苦为“急”。“急”指紧缩、不柔和，“急”的状态表现在肝的各个方面：在肝体为血络不养，拘急收引；在肝用为阳气不展，风木簌簌；在肝经为经脉挛急，失于条达；在肝络为络涩不通，旁周失濡，马莳提“肝脉主弦，最苦在急，急则肝病也”；在肝情为刚躁发怒，风阳阵烈，吴崑言“肝为将军之官，志怒而急，急则自伤而苦之矣”。

所谓“补泻”，所需为“补”，非单纯“虚”为补，所苦为泻，非“实”即泻，丹波元简曰:“专就五脏之本性而言补泻，不拘五行相克之常理也。”提示补泻之法，乃以适其本脏为要，不必过度兼顾生克制化，以调节气血之偏倾，法从五味而化，五味者，为天地之化生的精气，《素问》提出了“辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴；咸味涌泄为阴，淡味渗泄为阳”的五味相配，其合滋味、物象、气象而成，可顺应肝之天性，而助纠偏逆之态。

2 “肝之苦欲”与肝纤维化病因病机关联

2.1肝苦急，体用经络皆苦虚滞 肝纤维化为“肝”形意群困苦危急的表现。其机一为肝体苦急。肝体为阴，血、精所充养，肝纤维化则如枯木之状，树液亏耗。《温病条辨》曰“肝主血，肝以血为自养，血足则柔，血虚则强”，血不濡则急，魂失目昏，血虚则阳无以制，木阳上亢，“目盳盳无所见”为所急；精不充为乙癸乏源，急其阴虚潮热手足蠕，筋受其拘，筋失所养直而不曲，为其所急。二为肝用苦急。肝为将军，阳刚暴烈，疏泄阳气，其纤维瘢痕致木枯槁，疏泄乏力，藏血不能，则见胁闷急躁，血显脉外。三为肝之经络苦急。肝纤维化基质浊物堆积阻于血脉，经行受阻，《灵枢》提到“血气之输，输于诸络”，“留而不去，则传舍于络脉”，则生微小癥瘕，脉宽则行，络小则瘀，可见其“急”拘挛；“络乃原野之百川”，血阻则不养，可见皮肤失荣，亦见红痣、甲错；若癥瘕从微而巨，聚甚则致鼓胀、肝积。现有“微癥瘕说”[4]、“络病说”[5]提示肝脏微循环障碍及纤维结缔组织增生可援此证。四者，苦者虚多。“正气存内，邪不可干”，肝纤维化为慢性肝病进展的必经阶段，为正气亏耗已久，虚及脾、肾，临床尤以年老者多见，其本脏已衰，再加重创，则病进危急。可见肝纤维化的病机实为肝急，包括正气不足之虚急肝体不足、脾肾后亏，实急之肝用郁滞，络阻积生。

2.2肝欲散，气津阳神皆欲行通 肝纤维化为肝木郁闭、不达的状态。其因一为气机周流受阻，“玄府郁闭”[6]，邪毒如虫毒内噬、药毒蓄积、疫毒杂伤，皆难以根除，阻碍气机运行，同时正气久争而损，气机欲畅而不通，欲行而乏力，乃不疏肝气，不顺肝欲。二为久嗜酒醴，津液运行偏颇，《灵枢·百病始生》云“湿气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”，湿浊化毒，“津液涩渗”以其无察觉，而邪渐深入，肝木被浊腻所困，“肝小叶内生物流体力”[7]难以畅达流通，为破郁闭甚则出现黄疸、神昏，为肝不能散。三者木土相息，肝木伤土，运纳失常，土不培木，气血乏源而无所出，肥甘又使肝体变性，肝叶受损，肝积生湿化热，土不布津，“肝旺以胃气为本”，使痰瘀互结。现代医学认为脂质代谢失常，诱激炎症，加重胰岛素抵抗，代谢产物蓄积于肝，肝络痹阻，而不得排散[8]。四为肝阳有解郁之功，木枯之人常有阳气内伤，肝阳虚则不运，其主以肝情之抑郁。《素问·举痛论》云:“寒气客于小肠膜原之间，络血之中，血泣不得注于大经，血气稽留不得行，故宿昔而成积矣。”阳气乃神之基，寡欢则阻碍神之往来，皆以散发受阻为机。同时若在肝经主时、主季，若其瘀滞或有热，则阳出于阴而症状更著。因此肝欲散为言其病因，虫毒、酒癖、脂积、湿浊令肝叶受损，玄府闭塞，流体力受挫，则久而进展为鼓胀、肝积。

3 “肝苦欲补泻”理论治疗肝纤维化的临床应用

3.1养血和阴，柔木缓纤，甘缓酸泻 肝体不足，阴血难充，久则脏体缩小、硬化，其形难续，临床症多见于年半百以后男女，女性居多，往往有较明显更年期综合征，形体偏于消瘦，情绪易焦虑急躁，目常干涩、模糊，失眠多梦，大小鱼际常有暗红，或爪甲色淡，大便易涩。肝阴血当柔而缓缓补充，当以甘缓之，酸泻之，又“酸甘化阴”。

甘能缓、能补，肝体急以甘缓，体亏以甘充，用药以桑葚、熟地黄为代表。桑葚性甘入肝经，《随息居饮食谱》言其“滋肝肾，充血液”，可开关窍，利血脉，清风润燥缓肝虚急、筋急，以质重量大养血阴之质，可再以轻甘之甘草、润甘之黄精再助，有现代研究发现桑葚提取物可减轻肝组织氧化应激反应，纠正脂代谢紊乱，减缓非酒精性肝纤维化的进程[9]。地黄味甘入肝脾，可逐血痹，补五脏不足，通血脉，“味归形”，以地黄厚味充肝体、柔肝木，《妇人良方》地黄煎用生、熟地等分而补阴益血，董静等[10]发现熟地黄多糖通过抑制STAT3信号转导通路与Survivin等下游靶基因的表达，可促进肝癌细胞凋亡,并调节免疫，进而逆转肝纤维化进程。

酸泻之，王冰言“酸味收故泻”，逆肝散之性，顺补逆泻，以王旭高治肝二将乌梅、酸枣仁为首选。猛将乌梅酸收入肝，敛精下行，《本草经解》言其能益肝血，临床可用其组方《丹溪心法》之乌梅丸，可解酒毒，化痰消积，可入厥阴经脏而效。陈英杰[11]用乌梅丸治疗慢性乙型肝炎、肝纤维化等慢性肝病后期阴阳不足，厥阴进退之症；次将枣仁、生枣仁疏通阴气，熟枣仁补肝肾阴虚，入厥阴，益肝之气血，可敛神魂而除烦，临床常用《金匮要略》之酸枣仁汤，清虚热除内扰，养阴血安心神。尹常健教授治疗肝纤维化失眠焦虑者常用枣仁养肝，并可除“邪结气聚”，见肝情苦急者，用之为其所欲[12]。

3.2疏泄升阳，长木防衰，辛散甘补 肝用过急，疏泄受阻，气机津液皆难流通，临床表现为胸闷、胁胀，或忽有暴怒后又颓唐，久而出现腹部胀满，易进展为气臌、水臌；春生阳气不长，神衰志急，又症见时时乏力，精神萎靡，心情郁郁，甚至肝脑昏迷。肝用当缓急而顺其所欲，全元起曰：“木性柔软，有余则急，故以甘缓之也。”当以辛散之，甘补之，又“辛甘化阳”。

辛能散能燥，以川芎、丹皮为代表。川芎辛温入肝，气血通调，血活而舒筋，除痹而挛痊，临证可用源自《仙授理伤续断秘方》的四物汤，为万方之始方，当活血行气，通流玄府，疏泄肝用，朱丹溪常以川芎疗鼓胀、胁痛等肝病，解肝之虚郁。杨洁等[13]研究发现川芎可以下调TIMP-1/MMP-1而促进细胞外基质降解,减少其沉积，从而减缓肝纤维化的发生。丹皮辛寒入肝，能安五脏，除瘀血，苦可泻阴火之急，辛能散气结之拘，临证组方常有《内科摘要》加味逍遥散，其方散郁结，清郁热，或有入血而化热生瘀影响癸水者，可清伏热、调天癸。关幼波教授用丹皮治疗肝病后期湿热伏于阴血，缓其衰竭，为熄火者再合知母、黄连、郁金，既可缓肝之急，又可防止肝热生变[14]。

在肝纤维化进程中出现肝阳虚亢而阳气损耗，湿浊毒邪留著。赵学印教授认为慢性肝病导致纤维化中出现“肝阳并非常有余而是常不足”，则应辛甘化阳而“益火之源”，解郁蠲饮而“以消阴翳”，甘品温阳又可防治阳性过于升散，甘药代表为当归、生黄芪[15]。当归甘温入肝经，味辛而质润，善走动而能润，养血行血，更能通络，《本草经集注》中言其“除客血内塞，湿痹”，温肝阳不足，清肝浊内滞，调瘀血不通，恰合肝纤维化之病机，组方为《金匮要略》当归芍药散，可缓肝急，柔肝情，加温通祛湿之意，可开通化浊。现在多项研究均表明当归多糖可促进肝组织的修复，蓝青强教授也应用当归芍药散加味治疗慢性乙型肝炎导致的肝纤维化[16]。黄芪甘微温，甘可解毒，温能复生，补以味而益精，以生者量大补肝气，阳气升而疏泄有常，缓肝用之苦，长肝木，使肝用发挥，用方可有补中益气汤升阳长木，防其衰竭不用，加桂枝温肝阳，或小茴香等辛香散郁，其禀叶天士所谓辛香“微逗通阳”之机。雷玲等[17]研究发现黄芪通过p38MAPK等信号通路对肝纤维化大鼠的肝损伤具有保护作用。

3.3通络调气,开玄化纤，辛润甘补 肝络拘急，濡润受阻，肝络邪毒浸润，叶天士提“络主血”，络涩则血不通，濡润失常，久则见皮肤血络聚积，面色晦暗，脾脏肿大，叶桂以辛润通络发挥，润则流行，“非辛香无以入络”，“酸苦甘腻不能入络”，对肝络虚寒、虚闭常以辛温，肝络热瘀、阳亢常以甘寒，两者可相伍通用，并察阴阳而加减。《本草从新》言“辛者能散，能润，能横行”，治以辛润之，甘寒补之。

辛润之品以辛温、辛香之品桂枝、莪术，辛温润之品以肉苁蓉为代表。桂枝辛温，《本草经疏》记载：“桂枝辛甘发散为阳，四气热亦阳……辛以散之，热以行之，甘以和之，故能入血行血。”辛热可开发肠胃郁结，气液宣通，流湿润燥，令枯木化生，并可通阳络而开玄府用，方见桂枝茯苓丸辛甘化阳，肝藏血可助行津，其方活血利水，并发现其有改善纤维组织的血液流变学而有抗肝纤维化作用[18]。莪术辛苦温归肝经，可破滞攻坚、化结行瘀，酒毒、虫毒为浊积经络，络首受其害，以莪术开气为导而破结，通络以出入畅通，或多用其复方成药如复方鳖甲软肝片等益气养血、调浊化纤，或临证加虫类药搜剔通络。张季等[19]采用大鼠肝纤维化模型，表明生、醋莪术可减轻肝组织病变，减少细胞外基质的生成并促进其降解，降低肝纤维化的程度。肉苁蓉辛润为要，味咸温，益肝肾而通腑，通络除涩而护道，调水津消燥象，肝病见大便不通者常加之，见一药而多效。张博锐等[20]通过网络药理学、分子对接和实验验证发现，肉苁蓉可降低Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达，进而抑制肝星状细胞活化，减少胶原生成而逆转肝纤维化。

甘寒之品以麦冬、泽泻为代表。麦冬甘寒，络壅濡润不足，瘀滞则久而热涩，甘以濡润不腻，寒以凉血不遏，可强阴益津，消谷调中，同平胃络，以扶土长木，而化纤维困束。李竹英等[21]发现麦冬多糖具有解酒作用，对酒精性肝纤维化的肝损伤有一定的保护作用。泽泻味甘寒，消水而养五脏，络涩失荣则水液蓄留局部，玄府萎弱不用，水臌后生，泽泻可开玄起闭，水液有出，并润玄府孔窍，若再加白术为泽泻汤，可平衡湿燥，沥水化纤。江雯等[22]用网络药理学以及分子对接发现泽泻中含有的泽泻三萜可能通过调节MAPK、PI3K/Akt等信号通路发挥抗肝纤维化作用。吴小溪等[23]通过动物实验发现泽泻汤可降低肝纤维化模型小鼠血清ROS、MDA、GSH,减少α-SMA表达而抗氧化应激。

3.4解毒祛邪，肃木抗癌，辛散苦泻 肝纤、积毒为渐聚而成，或外感毒邪，嗜肝久不去而内生，或肝用衰退，药、酒之毒难出而蓄积逼仄，或肝热不解，化精为浊，化湿为痰，互结成毒，症可见面黯、浊斑目翳、乏力纳差、手足心热、肤痒呕哕。现代病理考虑可能是毒素持续存在导致炎症细胞募集、细胞外基质堆积等原因，同时肝细胞损伤，解毒功能明显下降，恶化了这一过程，肝纤维化成为肝癌的重要原因。毒留则血实，当以苦决之，咸软之，正气虚则以辛掣引之，振奋其气，彻通玄府。治以辛散之，苦泻之，咸软之。

辛散以灯盏细辛、蒲公英为要药。灯盏细辛味辛归心肝经，纤维化是毒邪瘀塞，其可活血通络，解毒止痛，同时消中有补，可安五脏、益肝胆，散其邪，入其经，缓其苦，其注射液已得到广泛使用，黄聪武等[24]发现灯盏细辛可明显改善肝功能,对治疗乙肝病毒导致的肝脏纤维化十分有效。防己味辛苦，《本草经集注》认为其可通腠理，利九窍，除十二经湿热壅滞，除肥甘、酒醴之湿热留著之毒以消病变之因，其可组方防己黄芪汤以利水补气。研究发现汉防己、粉防己碱可从抑制肝星状细胞的活性、储脂细胞增殖、细胞外基质的合成及减少脂质过氧化损伤等方面抗纤维化[25]。

苦泻以苦参、大黄为代表。苦参味苦寒入肝经，《神农本草经》云：“除癥瘕、消黄疸，逐水除痈肿。”苦并除肝脾之湿，东南方之人卑湿，尤为要药，黄元御言其“清乙木而杀虫”，苦参可杀毒虫解湿毒，而除病因，亦可通利九窍，养肝胆之气。研究发现苦参能抑制肝星状细胞、肝肿瘤细胞的增殖，具有防治肝纤维化、肝癌的作用[26]。大黄苦寒入肝，可下瘀血，破癥瘕，推陈致新，令肝毒浊去而阴血可复，李中梓言：“蒸热日久，瘀血停于肝经，必以大黄豁之，则肝脾条畅”，又令毒从肠逃，澄源开流，玄府畅通。可用大黄虫丸、鳖甲煎丸等方。研究发现大黄素、大黄酸均可抑制肌成纤维细胞增生及纤维胶原转运与合成,加速胶原溶解,减少胶原的形成与沉积,可逆转肝纤维化[27]。

咸软以牡蛎、旋覆花为首。牡蛎咸主胁下痞热，软坚散结，肝病日久必以瘀积，久不除则硬坚，咸可软，常加腥咸虫类如乌贼骨、地龙助积块、纤结裂解。张金良教授治疗酒精性肝纤维化用药时牡蛎使用频率很高，牡蛎有缓解酒精性肝损伤以及自身免疫性肝纤维化的进程的效用[28]。旋覆花辛咸入络，咸温而消痰结，通血脉而涤瘀滞浊，咸润下而除积气，著名方剂旋覆花汤可治疗肝着，擅长通肝络而行气血，同时陆雄等[29]早已发现旋覆花汤能有效阻断大鼠肝纤维化和肝窦毛细血管化的形成，并提示肝纤维化过程中肝窦毛细血管化是“血瘀”的重要环节。病后期毒聚而气血阴阳俱损，不耐攻伐，解毒需权衡轻重，平衡补泻，切不可急于求成。

3.5补虚复正，水土生木，甘缓酸补 肝体久损，虚损生积，肝气无力，久及脾肾，水土不养，精虚气耗，体用俱衰，症可见消瘦腹大，目盳耳聋，飧泄遗溺。其治疗当明虚脏，肝健则通，肝萎则痹，以补起萎，萎荣则复健，则以补为通，不施以峻猛攻伐之剂，当益气养血，培土生木，因乙癸同生于下焦，“热则泻于肝,寒则补于肾”，可癸补乙泻而调和阴阳，同时令气血津液流通于络脉，总以水涵、土培、火煦，则可复苏肝木之生机，以甘温缓之，酸敛之。

甘温用山药、冬虫夏草为代表，山药甘温，补虚劳羸瘦，在《雷公炮制药性解》中提到“山药补阴虚，消肿硬，健脾气”，肝病最易传脾，脾灌四滂，为气血生化之源，山药最以培土为长，补中有消可散肝中肿硬，为肝体所欲，肝用所喜，实验研究表明山药对肝损伤、肝-脑轴均有明显益处，并能对肝纤维化进程中肝缺血再灌注损伤中的肝和脾组织损伤有保护作用[30]。冬虫夏草甘温入肾经，感阴阳二气为生，一阳生以升肝阳而助用，一阴至可滋肾水以源充肝体，可补百虚，以延肝渐硬之症，若肾损而苦燥，则在加谷物质润之品黑豆或腥臭血肉之品鲍鱼等可援精血。吴建良等[31]在小鼠肝纤维化动物实验中发现，虫草制剂组小鼠血清ALT水平下降、白蛋白含量上升，肝脏炎症与胶原沉积减轻，说明虫草制剂有良好抗肝纤维化作用。

酸补之，亦与酸泻不同，以酸甘为要，不以酸寒，或以酸苦，以五味子为经典。五味子酸甘温入肝经，酸收而温行，同滋肾水，生津敛气，蕴防肝传脾之意，肝病后期有一分正气则有一分逆转之机，《本草经解》言其收敛元阳，肝体虚之急得制，其乃围绕肝体治益五脏之要药。王肖辉等[32]发现五味子甲素通过调节NLRP3/NF-κB和TGF-β/Smad3信号通路发挥抑制肝纤维化的作用，同时五味子油合莪术油亦有抗纤作用，同时其又为抗纤维化成方扶正化瘀胶囊的重要组成成分。

4 小 结

综上所述，源自于五脏苦欲的肝苦欲补泻理论是从肝苦为急、肝欲为散为出发点，通过肝体、肝用、肝络、肝情等肝之形意群而阐明了肝纤维化的病机。其病机虚实夹杂，虚急以阴亏、阳衰、脾损、肾耗、气血不养为基，而实急以络阻、气塞、血瘀、毒聚、湿浊为由，治疗上以顺补逆泻之法，结合“玄府论”与“络病论”，主用辛、甘、酸三味调衡，佐以苦、咸，并结合寒、热、温、凉四气，进一步归纳了该理论指导下四个主要证型以及病因，在对经典药物剖析中发现其均有大量的临床实验基础，无论是单药或是复方均对抗肝纤维化大有裨益，可为临床治疗肝纤维化提供参考，拓展思路。

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