绝经后女性高血压患者雌二醇及同型半胱氨酸水平与血压昼夜节律变化对认知功能的影响

柏慧，殷晓明，唐文娟，殷兰芳，刘芳芳

安徽医科大学附属安庆医院全科医学科，安庆 246003

女性高血压发病率在绝经后开始上升，可能与体内雌激素下降导致肾素-血管紧张素系统活性升高、交感神经活性升高、盐敏感、血管内皮功能失调有关[1]，而高血压是轻度认知障碍(MCI)的危险因素[2]。作为一类高血压病的特殊人群，其MCI的发生率更高。而MCI作为介于正常老化和阿尔茨海默病(AD)的过渡阶段，若不加干预，每年有10%～15%的MCI患者转变为AD，故如何预防绝经后高血压患者出现MCI，意义重大。本研究旨在探讨绝经后女性高血压患者雌二醇(E2)、同型半胱氨酸(Hcy)的变化及血压昼夜节律改变与其认知功能发生损害的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年4月至2020年12月在安庆市立医院老年病科及全科医学科就诊的绝经后女性高血压患者51例。高血压的诊断标准参照《中国高血压防治指南2010》[3]：在未服用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg。或既往有高血压史，目前正在使用降压药物的患者。

参照《2011中国痴呆与认知障碍诊治指南》[4]，应用蒙特利尔认知评估(MoCA)量表进行认知功能评估。MoCA量表主要包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个领域的11个检查项目，总分30分。评分≥26分为认知功能正常，<26分为MCI。依据评估结果将患者分为轻度认知障碍(MCI)组(n=27)和认知正常组(n=24)。MCI组年龄(61.22±9.98)岁，认知正常组年龄(58.75±8.03)岁。两组患者的年龄、体重指数(BMI)、一般生化检查结果[三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、空腹血浆葡萄糖(FPG)]均差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。

排除标准：①合并冠心病、妇科疾病、血液病、恶性肿瘤终末期、严重肝肾功能损害、严重感染、重度心力衰竭、2型糖尿病、高脂血症等疾病；②明确诊断为痴呆，存在可引起认知功能障碍的脑部疾病(如额颞叶变性、多系统萎缩、帕金森病等)，6个月内发生过急性脑血管疾病(包括脑梗死、脑出血)；③合并焦虑症、抑郁症或正在服用抗焦虑、抗抑郁类药物；④存在严重听力障碍、视力障碍；⑤4周内使用过抗凝类、性激素类等可能影响糖、脂代谢及血清Hcy水平药物者。

本研究获得安庆市立医院伦理委员会批准，入组对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血生化检查 两组患者均于清晨空腹采集静脉血约5 mL，使用化学发光法检测血清E2以及Hcy水平。TG、TC、HDL、LDL、FPG测定采用全自动生化检测仪。

1.2.2 24 h动态血压监测 使用美国ABPM6100无创便携式动态血压检测仪监测患者动态血压变化，将监测仪袖带固定于患者右上臂，监测期间保持正常作息规律，避免剧烈活动与夜间工作。日间(6:00—22:00)，每间隔30 min测量1次；夜间(22:00—次日6:00)，每间隔1 h测量1次。本研究纳入对象监测数据有效率达85%以上。

根据夜间血压下降率判断血压昼夜节律，10%≤夜间血压下降率<20%为正常杓型，即正常血压昼夜节律；否则为非杓型，非杓型又可分为浅杓型(<10%)、超杓型(≥20%)和反杓型(<0%)，后三者均为异常血压昼夜节律。当收缩压与舒张压结果不一致时，以收缩压为准。

2 结果

2.1 血清E2和Hcy检查结果比较 MCI组E2水平低于认知正常组，而Hcy水平高于认知正常组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者血清E2、Hcy结果比较

2.2 血压昼夜节律比较 MCI组血压昼夜节律异常率为81.48%(22/27)，认知正常组血压昼夜节律异常率为54.17%(13/24)。MCI组血压昼夜节律异常率明显高于认知正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血压昼夜节律比较[例(%)]

3 讨论

绝经后女性高血压患者认知功能障碍的发生率上升，引起人们的广泛关注[5]。绝经后高血压患者发生认知功能障碍的机制很复杂，雌激素、Hcy以及昼夜血压节律变化与绝经后高血压患者认知功能障碍的关系是研究热点。

E2除了有促进和维持女性生殖以及生理功能外，对认知功能变化也有一定影响。Yaffe等[6]研究证实内源性雌激素水平低的绝经后老年女性人群更易出现认知功能的下降。Kamel等[7]亦通过实验证实绝经后雌激素水平的降低加快了绝经后女性认知功能障碍的发生及发展。雌激素影响认知功能的作用机制可能包括保护脑神经元细胞、促进乙酰胆碱合成、抗氧化应激、增加脑血流量、调节载脂蛋白E表达及改善糖代谢等[8]。Kantarci等[9]发现绝经后5月至3年的女性应用17β-雌二醇治疗，脑内Aβ蛋白沉积较安慰剂组减少，痴呆风险亦降低。2018版《中国绝经管理与绝经激素治疗指南》指出，在绝经期或绝经早期雌激素下降阶段开始应用雌激素，对女性的认知具有保护作用[10]。因此严格掌握雌激素替代治疗的适应证和禁忌证，并在绝经早期应用可以延缓MCI的发生。

Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个中间产物，高血Hcy水平可导致血管内皮损伤[11]，为心血管疾病的独立危险因素。周晓丹等[12]证实高血压人群中血清Hcy水平明显高于同龄正常血压人群。国外有研究[13]发现Hcy能预测从MCI向AD的转化及AD患者认知功能的进行性衰退。国内亦有研究[14]证实痴呆患者Hcy水平升高与痴呆患者病情严重程度呈显著正相关。黄晓渝等[15]研究显示绝经后女性高血压患者的雌二醇水平与血Hcy及血压均呈负相关。本研究同样发现，与认知正常组相比，MCI组的血清雌二醇水平更低，同时伴随着Hcy水平的升高。Hcy参与认知功能损害的可能机制包括氧化损伤、神经毒性、低甲基化、增加Aβ神经毒性、tau蛋白过度磷酸化、脂代谢基因异常、基因表达调控异常等[16]。因此对血Hcy升高的绝经后高血压患者，应尽早进行认知功能评估，及早发现MCI患者，并干预延缓认知障碍的发展。

血管内皮功能障碍是高血压导致认知功能障碍的又一重要机制。Quyyumi等[17]通过前瞻性研究证实，绝经后女性的内皮功能受损是高血压的独立危险因素。此后Hodgson等[18]通过对163例接受治疗的高血压患者和91例未经治疗的血压正常者进行24 h动态血压和血管舒张功能监测，发现血管内皮功能障碍与高血压异常昼夜血压节律的发生发展相关。王璐等[19]证实绝经后高血压患者的异常血压节律与MCI的发生具有相关性。亦有研究[20]认为，长期的血压波动增强，血管顺应性降低，造成血管内膜和内弹力纤维损伤。血流速度缓慢，导致脑循环灌注不足，增加MCI的发病率。本实验同样发现MCI组的昼夜血压节律损伤更明显。昼夜血压节律异常导致认知损害的可能机制为：①非杓型及反杓型高血压患者的夜间血压长期无明显下降，损伤心脑血管内皮功能，加速血管动脉粥样硬化的进展，引起大脑长期慢性缺血缺氧，造成脑白质病变，引发认知功能损害；②超杓型高血压患者夜间长时间低血压引发颅内低灌注，造成脑组织慢性缺血缺氧，最终导致认知功能障碍[21]。

综上所述，对绝经后高血压患者密切监测雌二醇及同型半胱氨酸水平，同时进行动态血压评估，了解昼夜血压节律变化，有助于临床医师制定合理的降压方案，从而更好地预防MCI的发生发展。