影像组学在胰腺疾病中应用的研究进展

程诗博，殷涛，吴河水

华中科技大学同济医学院附属协和医院胰腺外科，湖北 武汉 430022

当前的医学成像技术多提供定性或半定量的信息，人们很难量化图像中的信息，并将其转化为有价值的预测结果。随着计算硬件和机器学习算法的发展，从影像中获取定量信息并将其与临床特征相关联方面取得了明显的进步，影像组学这一概念便应运诞生。影像组学最早由荷兰学者Philippe Lambin在2012年提出[1]，其特点是能将医学图像转化为定量数据以产生生物信息，并与病理诊断、疾病分级、治疗反应、临床效益和生存率等进行相关性分析和探究。与传统影像学相比较，影像组学是一种多学科交叉、多种影像技术相融合的技术。与同样是“组学”的基因组学和蛋白组学相比, 影像组学无须进行活检或其他有创操作来提取特征信息，而是使用非侵入式的影像模式进行分析疾病的综合特征。目前影像组学已被广泛地应用于乳腺癌、肾癌、肺癌、肝癌等疾病的诊治中，显示出良好的应用潜力和价值。影像组学一般的工作流程可概括为5个步骤：(1)图像采集，数据多来自CT、MRI、正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)等；(2)图像分割，包括手动、半自动和全自动地勾画感兴趣区；(3)特征提取，可以通过特定的软件如 Matlab、3D Slicer 等提取医学影像图像的特征；(4)特征筛选，包括形状特征、一阶统计特征、二阶纹理特征、高阶特征；(5)模型建立与评估，模型构建方法包括随机森林(random forest，RF)、逻辑回归、神经网络、Cox比例风险回归等。影像组学从图像上提取数据并将其转换为无数的成像特征，包括信号强度和形状等一阶特征和需要计算工具进行矩阵变换的高阶特征。这些特征包含许多肉眼不可见的信息，能够对宏观和微观组织结构和异质性进行定量评估。影像组学通过高通量地从医学影像中挖掘这些定量特征，并根据特征建立模型用于支持临床诊治的系统中，从而提高诊疗的准确性。

胰腺属于腹膜后位器官，病变表现往往比较隐匿，在早期很难诊断，往往需要依赖影像学的辅助来进行复杂的临床决策[2]。近年来，胰腺疾病已成为影像组学研究的热点。随着影像组学的迅速发展，其在胰腺疾病中的应用越来越广泛。影像组学已在胰腺炎的预测、胰腺肿瘤的诊断和分级、胰腺癌的生物学行为以及预后等方面表现出明显的优势，有潜力成为胰腺疾病病人诊治过程中的无创且有效的工具。笔者对近年来影像组学在胰腺领域的研究进行总结和展望。

一、影像组学在胰腺炎中的应用

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一种病程多变的复杂的疾病，重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis， SAP)死亡率约为20%[3]。尽早发现早期SAP病人并及时做出临床干预，有利于控制病情的发展。然而，目前几种被用来对AP严重程度进行早期分类的评分系统均有相应的局限性。Lin等[4]从对比增强磁共振门静脉期构建影像组学模型在早期预测AP的严重程度，在验证队列的曲线下面积(AUC)为0.848，准确率为81.0%，均分别高于作为对照组的急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分、MR严重程度指数(MRSI)评分和AP严重程度床边指数(BISAP)评分。此外，胰周组织坏死的发生与AP的严重程度密切相关，基于胰周积聚的T2WI图像和胰腺实质的MR增强的动脉晚期图像构建的预测模型在训练队列和验证队列中的AUC分别达到0.969和0.976[5]。AP渗出和坏死的形态变化在早期阶段的CT或MRI图像上并不明显。影像组学能克服传统影像检查的滞后性，对早期胰腺坏死进行精准预测，为AP严重程度预测提供了一种更准确、更客观的方法，对制定适当的干预措施以改善病人预后具有重要的临床意义。

影像组学对鉴别慢性胰腺炎和胰腺癌也具有独特的价值。肿块型慢性胰腺炎(mass-forming chronic pancreatitis，MFCP)在临床中往往难以与胰腺癌鉴别，但胰腺癌的细胞密度和纤维蛋白基质密度比MFCP高，这些难以观察到的肿瘤微结构、瘤内异质性、细微表型等方面的差异可通过成像纹理特征来区分。有研究[6]建立了一个基于T1WI、T2WI、DWI和ADC的多参数MRI(MP-MRI)影像组学特征和临床生物标志物[糖类抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原]相结合的综合模型，在训练和验证队列中的AUC分别为0.973和0.960，与传统的临床模型相比差异有统计学意义(P值为0.011和0.029)。非侵入性的影像组学如果能广泛应用于鉴别MFCP和胰腺癌，将有利于临床医生制定治疗策略，避免不必要的外科手术。自身免疫性胰腺炎病灶中有大量淋巴浆细胞浸润，而胰腺实质并未完全被纤维性肿块取代，这种病理差异很难用肉眼在图像上区别开来[7]。影像组学分析可以定量测量胰腺病灶内的异质性，有助于区分局灶性自身免疫性胰腺炎(focal-type autoimmune pancreatitis，fAIP)和胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)。Li等[8]纳入42例fAIP和334例PDAC病例构建CT门静脉的影像组学评分，其AUC为0.97，敏感度为95.24%，特异度为92.73%，准确性为0.94，为鉴别两者提供了一种具有潜在价值的无创性工具。

二、影像组学在胰腺癌中的应用

影像组学的特征有助于医生对PDAC病人的风险进行个体化评估，以确定最佳的治疗方案。淋巴结转移(lymph node metastasis， LNM)是判断PDAC预后的重要危险因素。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议对发生LNM的PDAC病人进行术前新辅助治疗，以提高术后的存活率[9]。An等[10]建立的基于100 keV+150 keV双能CT的深度学习影像组学模型综合几项临床特征(CT报告的T分期、淋巴结状态、谷氨酰转氨酶和血糖)后，预测LNM的AUC能提高到0.92。胰腺癌是否侵犯肠系膜上动脉(superior mesenteric artery，SMA)对肿瘤是否可行R0切除至关重要。在一项探讨术前CT影像组学特征评估PDAC病人SMA受累情况的前瞻性研究中[11]证实，影像组学特征模型预测SMA侵犯的准确性优于由该研究中放射科医师领导的多学科专家评估，且在排除SMA肿瘤受累具有更高的阴性预测值。

胰腺癌的肿瘤基质可以通过产生各种营养物质、生长因子、趋化因子和细胞因子来促进肿瘤进展。肿瘤间质比(tumor-stroma ratio，TSR)是指肿瘤细胞与周围基质的比率，也是评估肿瘤微环境的最流行的宏观指标[12]。Meng等[13]开发并验证一种基于多层CT的机器学习分类器，用于PDAC病人术前TSR的预测。一共227例PDAC病人接受了多层螺旋CT扫描和手术切除，其中91例(40.09%)病人TSR低，136例(59.91%)病人TSR高。对数秩检验显示，TSR低的病人存活时间明显更长。预测模型在训练组和验证组的AUC分别为0.93和0.63。在肿瘤微环境中，PDAC病人中的CD8+T细胞与病人的预后和治疗反应密切相关，准确地评估术前CD8+T细胞表达可以更好地识别受益于免疫治疗的人群。有研究[14]开发和验证基于非对比MRI的机器学习分类器，包含了所有的MRI特征和13个精选的影像组学特征来预测CD8细胞的表达，训练队列和验证队列的AUC分别为0.89和0.69，表现出良好的区分性，提示其可能作为无创生物标志物对预测PDAC免疫治疗反应方面具备潜力。

影像组学对评估PDAC疗效及预后的应用同样十分广泛。众所周知，35%～50%的胰腺癌病人在术后1～3年内复发[16]，如何识别具有高复发风险的病人仍然具有挑战性。有研究[17]通过开发一种结合CA19-9、临床分期以及MRI影像组学的诺模图来评估PDAC早期复发风险，其AUC在训练队、内部验证队以及外部验证队中分别为0.87、0.88和0.85。该研究能早期准确识别出手术获益不大的病人亚组，从而有利于治疗策略和临床试验抉择。Cheng等[15]通过对吉西他滨化疗前后胰腺癌病人的增强CT图像进行影像组学分析，以对接受化疗、不能切除的PDAC病人(包括不能切除的局部晚期和转移性PDAC)疗效进行评估。该研究发现粗细纹理的偏斜度作为影像组学特征与病人的总生存期和无进展生存期显著相关。影像组学在胰腺癌的预后预测中已经展现了巨大的潜力，但还需加大样本量验证影像组学特征的可重复性。

三、影像组学在胰腺囊性肿瘤中的应用

影像组学技术对胰腺囊性疾病的鉴别和诊断依据有潜在的巨大价值。浆液性囊性瘤(serous cystic neoplasms， SCN)的恶性肿瘤发生率极低，很少采取干预措施。而黏液性囊性瘤(mucinous cystic neoplasms， MCN)具有非常明确的恶变潜力，多主张手术切除，正确地区分SCN和MCN对临床治疗决策的选择非常重要[18]。Gao等[19]通过多相(MP)CT的影像组学来鉴别SCN和MCN，该研究结合MP-放射组学评分(Rad-score)、肿瘤位置和囊性数目构建的组合诺模图，在训练队列和验证队列的AUC分别为0.91和0.90，展现出影像组学良好的鉴别能力。众所周知，导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms， IPMN)具有恶变的风险，Cui等[20]通过在多中心招募202例诊断为分支型导管内乳头状黏液性肿瘤(BD-IPMN)的病人，并在术前3个月内对所有病人进行磁共振检查。最后将影像组学特征与临床变量(CA19-9和主胰管大小)相结合构建了诺模图模型，其预测高级别BD-IPMN(包括高级别不典型增生和浸润性癌)的AUC分别为0.903(训练队列)、0.884(外部验证队列1)和0.876(外部验证队列2)。该研究为BD-IPMN病人术前提供了一种准确、无创的评估方法，有助于临床医生确定每个病人的个性化治疗方案。Permuth等[21]收集了38例IPMN病人的术前CT图像，结合血浆miRNA基因组分类器(MGC)构建综合模型来预测IPMN良恶性，该结果表明综合模型的诊断效能高于各自单独的诊断效能，AUC为0.92，敏感度为83%、特异度为89%。影像组学特征与临床信息、基因标志物联合，以更全面地评估病人病灶，从而进一步提高诊断效能。笔者认为影像组学和多尺度生物信息学数据的整合将是未来的新趋势。

四、影像组学在胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，PNET)中的应用

PNET在所有胰腺肿瘤中占比不到5%，但随着影像检查技术的发展，检出率大幅提高[22]。PNET的治疗策略在很大程度上取决于肿瘤分级，G2和G3期PNET的预后较差，通常需要比G1期PNET接受更加激进的治疗。有研究[23]通过构建MRI Rad-score来预测无功能PNET(NF-PNET)的分级。该研究表明，Rad-score每增加1分，G2/3期疾病发展的风险就会增加35%，并且Rad-score≥0.51发生G2/3疾病的风险是Rad-score <0.51的4.78倍。MRI Rad-score为术前预测NF-PNET分级提供了一种有潜在价值的非侵入性工具。PNET术后的复发率多变且难以预测，总体复发转移率可高达13.7%～36.2%[24]。Song等[25]首次基于深度学习影像组学(deep learning radiomics，DLR)对PNET病人复发预测进行研究，以动脉期CT征象建立的DLR综合临床信息后其AUC达到0.83。影像组学为评估PNET病人术后复发风险提供依据，有助于对不同术后风险的病人实施个体化随访监测和治疗计划。

五、挑战和展望

影像组学因其具有无创性、整体性的优势，在胰腺疾病中具有广阔的应用前景。但在实际应用中面临以下挑战：因缺乏公认的协议和指南，以及不同机构的设备和参数存在差异，导致提取影像组学特征的过程中充满主观性和随机性。胰腺疾病的影像组学技术需要制定可重复性指标以及标准化的方法来提取和处理特征，从而使不同的扫描设备和软件均可获得一致性较好的结果。除了需要多中心、大样本量、前瞻性研究进行进一步验证之外，多种成像技术、多模式、多模态以及多维度的影像组学联合运用也能使目前临床研究更有价值。最后，多组学研究是当下的热点，多组学数据可以有效预测疾病的诊断、预后和治疗。基于人工神经网络的深度学习和基因组学、蛋白质组学、转录组学、病理组学等更多地与影像组学相结合的综合研究将是未来胰腺疾病的方向。

我国大型医院均有存储多年的影像图像，在大数据和人工智能时代，影像组学将在胰腺疾病的精准医疗中发挥重要作用，它将在临床工作中做出更早、更准确的诊断，提供有价值的预后信息，辅助治疗方案的抉择，无创监测疾病的发展，以及根据个体反应进行动态治疗，从而在胰腺疾病中彰显其应用价值。

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