脑小血管病工作记忆相关神经认知机制的研究进展

杨洁，徐群，2

1.上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127；2.上海交通大学医学院附属仁济医院健康管理中心，上海 200127

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一组以颅内小动脉、小静脉、微动脉、微静脉及毛细血管病变引起的综合征，临床表现以认知障碍、步态异常和情绪障碍等为主［1］。根据国际神经影像学血管性改变标准化报道（standards for reporting vascular changes on neuroimaging，STRIVE）共识［2］，CSVD 影像标志物为脑白质高信号扩大的血管周围间隙、血管源性腔隙灶、脑微出血及近期皮质下小梗死。

CSVD 是血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的主要病因，CSVD 认知障碍可累及执行、记忆、语言、视空间等多个认知域，以执行功能损害为早期主要表现。症状随着病情呈进行性发展，预后不良，目前缺乏特异性治疗手段，晚期可达严重痴呆，对个人和社会造成巨大负担。因此，明确CSVD 的神经认知机制，在此基础上进一步开发针对性的治疗策略，是CSVD 认知障碍的研究热点。

既往证据表明，工作记忆是执行其他高级认知功能的基础单元［3］，以容量有限但具有可塑性为特点，针对性认知训练和非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）等手段可有效提高个体工作记忆的水平，并进而促进和改善高级认知功能。研究已经证实，在精神疾病、神经退行性认知障碍患者中通过提高工作记忆，可对其高级认知功能产生有利影响，但在以执行功能为显著损害的CSVD 人群中相关研究和证据较少。本文拟对CSVD 工作记忆相关的神经认知机制研究进展作一综述。

1 工作记忆和认知功能

工作记忆是个体维持与处理记忆表征，应对语言理解、学习和推理等复杂认知任务所需的能力，并为以目标为导向的行为提供认知基础。研究者们对工作记忆的认识从短期记忆逐渐演变而来［4］，两者的重要区别在于工作记忆还具有信息处理的过程，即工作记忆不仅包括记忆的暂时储存，还包括对记忆表征的处理，是执行功能、语言功能、视空间功能等高级认知能力的基础单元，其中与执行功能的关系尤为密切。

执行功能，又称执行控制或认知控制，是个体完成集中注意、主动学习、处理任务等过程所需的认知能力。Diamond、Letho 等人的经典研究认为，执行功能主要包括三个核心内容：即抑制控制、工作记忆和认知灵活性［5，6］，其中工作记忆作为关键成分与另外两个核心成分以及更高级的认知功能有紧密的交互作用。

工作记忆的一个关键特点为容量有限，即个体的工作记忆仅能保持少量的记忆项目，例如我们在商场购买物品时，往往需要记住购物清单但通常仅能记住其中的几项。相关研究表明语言工作记忆项容量平均约为7 项，而视空间工作记忆容量平均仅为4 项［7］。工作记忆容量因人而异，其神经心理机制与竞争性干扰密切相关。Buschman.T.J.等人［8］的研究发现，当多个项目储存在工作记忆中时，后续被记忆的项目会对最先记忆的项目产生干扰，关于初始记忆项目的信息减少，同时每个记忆项目的信息维持也受损，从而限制了工作记忆中保留的总信息，减少干扰后工作记忆的容量会提高。

工作记忆的另一个特点是具有可塑性，即可以通过一系列针对性的训练予以提高，继而扩展注意执行、语言及更高级和广泛的认知功能，改善认知缺陷，带来认知益处。Pappa.K.等人［9］的系统性综述与荟萃分析研究表明，在健康成年人中，针对性训练可以有效提高工作记忆能力，大脑白质和灰质结构发生改变，额顶网络被激活，认知功能得到改善。Matsuda.Y.［10］对精神疾病人群的研究亦表明认知训练与工作记忆改善、额顶网络功能及结构连接性改变呈正相关。工作记忆的可塑性表现为认知训练可提高工作记忆的容量和效率，即经过有效的认知训练，工作记忆的容量增加，并在训练过程中强化了信息编码与处理等过程，从而能够更高效地完成认知任务。

因此，将工作记忆作为研究靶点，可以对探索注意执行功能等多个高级认知功能的神经心理机制和干预手段起到见微知著的效果。

2 工作记忆的神经机制

近年来，神经心理学家已在不同人群中开展了工作记忆相关的研究。在儿童及正常成年人群中，研究多聚焦于工作记忆的发育及发展［11］，在疾病人群中大多针对精神疾病的相关机制，其中又以学习障碍、精神分裂症及心境障碍等居多［12］，近期在神经认知领域也开始了相关研究。

工作记忆作为执行功能及其他高级认知功能的基础单元，在从儿童到衰老的全生命周期中都受到很大关注。最初在儿童人群中开展的认知心理学机制研究发现，工作记忆能够预测执行功能并有助于其改善［13］，针对工作记忆的认知训练可以显著促进儿童的执行功能发展［14］，这些研究为发展心理学领域作出了理论和实践的贡献。随着年龄增长，个体的工作记忆能力逐渐趋于成熟，并在成年早期达到顶峰，此后工作记忆随着年龄的增长呈现出不同速度的衰减，且衰退与发育是不对称的，老年人语言工作记忆能力仍能保持良好，而视空间工作记忆随年龄快速衰减，到中年时甚至差于儿童［15］。在正常成年及衰老人群中，针对工作记忆的认知训练可以明显对抗与年龄增长相关的执行功能和流体智力的下降［16］。此外，精神疾病、神经退行性疾病人群中工作记忆也呈现不同程度的损害，并且与他们的总体认知功能相关、且可通过针对性训练达到一定改善。例如，Raymond 和Sanjeev Kumar 等人［17，18］的研究发现，在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的临床前期阶段即已出现工作记忆的下降，是默认模式网络失连接的结果，也与额叶皮质可塑性下降密切相关，通过非侵入性额叶皮质刺激手段可产生积极影响。

不同人群工作记忆的神经影像研究显示，背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是工作记忆的核心脑区之一，其与前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）、顶叶皮层（parietal cortex，PAR）共同形成的额顶叶网络回路构成了工作记忆的神经网络［12］。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）证实在执行工作记忆任务时，额顶网络、扣带网络等功能网络广泛激活，对任务刺激作出响应。N-Back 是最常用的工作记忆研究范式，众多研究均采集和分析了执行N-Back 范式期间血氧水平依赖（blood oxygenation level-dependent，BOLD）信号的特定模式，探索各功能脑区信号激活异同，来对不同研究人群中的工作记忆损害表现进行解释［19，20］。结构磁共振、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）磁共振研究相对较少，一些研究考察了大脑白质、灰质等结构与工作记忆的相关性，发现了不同脑区的结构形态改变，例如灰质体积下降、皮层厚度变薄、白质纤维束完整性破坏等，均与fMRI 研究有较高的一致性［21］。尽管不同脑区之间白质纤维束的连接相关程度有所不同，但工作记忆功能都得到了额叶、颞叶和顶叶区域复杂结构网络的支持。

3 CSVD 的神经认知机制研究

CSVD 是VCI 的最大病因，也是仅次于AD 的最常见痴呆病因。不同于多数AD 早期显著的记忆减退，注意执行是CSVD 早期突出受损的认知域，并逐步累及记忆、语言、视空间功能，最终导致独立日常生活能力丧失。不同认知域的早期损伤模式，不仅是认知障碍疾病的临床诊断依据，也是探索针对性干预手段的病理生理基础。然而，目前多数CSVD 认知研究采用的是应用较广的筛查量表，如简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）等，精细化分认知域评价很少，而神经心理机制的深入研究更为缺乏，使得CSVD 认知破坏模式缺乏系统性的科学解释，CSVD 认知障碍的有效干预也成为有待突破的瓶颈。

神经影像证据表明［22，23］，CSVD 早期的认知障碍是由于额叶皮层下纤维连接通路中断，影响了注意执行关键神经网络之间的信息传递，如默认模式网络（default-mode network，DMN）、背侧注意力网络（dorsal attention network，DAN） 和额顶控制网络（frontoparietal control network，FPCN）等，与工作记忆可能具备相同的神经网络基础。例如，Metoki.A［24］的研究证实CSVD 患者存在工作记忆受损，且与其额颞白质纤维束完整性破坏密切相关。Eric Jouvent 等人［25］的研究中，募集了遗传性脑小血管病CADASIL 患者进行注意力反应时间计算机测试任务，评估被试的反应速度。结果发现，以反应时间为度量的范式任务可以作为评估遗传性CSVD 早期认知和行为改变的替代方法，反应速度的下降不仅与工作记忆有关，还与传统神经心理学测验的结果相关。尽管该项研究对象局限于遗传性CSVD 患者，但采用了以毫秒为单位的计算机评估手段，与常用的神经心理评估量表相比，能捕捉更微小的认知变化。

综上所述，工作记忆作为认知功能的关键成分与CSVD总体认知功能改变关系密切。可通过针对性干预手段来提高，为进一步明确CSVD的认知机制和精准治疗提供了一定的证据和方向。

4 工作记忆的认知干预

工作记忆具有可塑性特性，可以通过适应性和扩展性训练来提高，针对额顶叶网络的认知训练可促进突触连接及功能改变，提高工作记忆水平，改善执行功能相关的认知表现，并对总体认知和流体智力带来益处。就CSVD 人群而言，RehAtt［26］研究是一项具有重要意义的前瞻性、单盲、随机临床试验，首次将认知训练应用于MCI 和CSVD患者，对干预组被试实施40 h、共20 周的认知训练，并进行半年、1年认知状态和神经影像的随访。结果提示，认知训练对被试日常生活功能的影响与对照组无明显差异，但注意力和工作记忆显著改善，认知训练还增加了上述认知过程的脑环路活动，训练结束半年后仍存在持续的认知获益与大脑活动改变。

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是近年来逐渐兴起的NIBS 认知改善技术，与认知训练相比，较少需要患者发挥主观能动作用，对于那些认知功能重度障碍、情感淡漠或行动力减弱的患者具有更好的适用性［27］。已有诸多相关研究证实，NIBS 方法可以改善特定人群的工作记忆表现。在健康人群中，NIBS 可以增强年轻群体的工作记忆能力，也能够改善老年人群工作记忆衰退［28］。在疾病人群中，Hurley.R 等人［29］的文献回顾研究总结了针对DLPFC 的单次tDCS 治疗可以有效改善抑郁、精神分裂症等精神疾患及帕金森、中风等神经系统疾病人群的工作记忆。就认知障碍疾病而言，Liu.C.S等人［30］对轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和AD 患者进行了tDCS 随机对照研究，结果亦表明被试n-back 工作记忆任务准确性显著提高。Andre.S 等人［31］首次在VCI 人群中应用tDCS，被试的视觉短期记忆、工作记忆以及执行功能均显著改善。

鉴于工作记忆缺陷广泛存在于痴呆、精神分裂症、抑郁等神经精神疾病患者中，且工作记忆作为认知功能的基础单元，其任务处理与以DLPFC 为核心的额叶、顶叶和枕叶皮质活动及θ、γ 等波段的神经振荡密切相关，而NIBS技术通过刺激大脑皮层及控制神经元振荡来产生作用，因此，NIBS 可作用于工作记忆而促使认知广泛获益［32］。

5 CSVD 工作记忆研究的展望

CSVD 以注意执行功能为首要的认知受损，并进而累及全认知域，工作记忆是注意执行和其他高级认知功能的核心成分，而工作记忆和执行功能也具备共同的额顶神经网络基础，因此，以工作记忆为研究靶点，有助于进一步明确CSVD 认知机制，对填补CSVD 认知障碍神经心理机制研究方面的空白具有重要理论意义。利用工作记忆可塑性特征，开发成熟精准的工作记忆认知训练并加以应用，有助于改善CSVD 的注意执行功能和总体认知水平，可能具有良好的应用转化前景。