黄连温胆汤加减对脑卒中痰热扰心证患者睡眠障碍及认知功能的影响

种海燕，苏国春，韦 殷，何 荷

(钦州市第一人民医院,广西 钦州 535000)

脑卒中是指因脑血管突然破裂或血管阻塞导致血液无法流入大脑，进而引起脑组织损伤的急性脑血管疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。睡眠障碍是缺血性脑卒中的常见并发症之一，患者在临床上主要表现为全天睡眠减少或增多、睡眠颠倒或伴有睡眠-觉醒节律异常等精神症状，会影响其病情恢复或诱导再次发病[1]，还会引起不同认知领域水平降低，甚至有可能成为痴呆的重要先兆症状[2-3]。目前脑卒中后睡眠障碍的筛查和治疗尚未引起国内临床医生和患者的重视，对于卒中后睡眠障碍的治疗多以镇静催眠药、抗抑郁药及苯二氮类药物为主，虽然起效较快，但上述药物易导致患者产生依赖性、耐药性等问题，不宜长期使用[4]。中医药治疗睡眠障碍历史悠久，治疗方法多样，包括中药、针灸、推拿、耳穴压豆等，均能够改善患者睡眠障碍。与常见西药比较，中医药治疗不仅能够明显改善卒中后失眠患者的睡眠质量，减少焦虑情绪，且不良反应少，复发率低，是很有前景的治疗方法[5]。失眠症临证以痰热扰心证型多见，黄连温胆汤有清热燥湿、理气化痰、疏肝安神及和胃利胆作用，辅助治疗卒中后痰热内扰型睡眠障碍疗效好，安全性高[6-7]。但黄连温胆汤能否通过改善脑卒中患者睡眠来提高患者认知功能或延缓认知功能下降，目前尚不明确。本研究在既往研究基础上，将黄连温胆汤加减方应用于痰热扰心证脑卒中睡眠障碍患者，观察其对患者睡眠质量和认知功能的影响，以期为临床推广中医治疗脑卒中睡眠障碍和防治痴呆提供有益证据。

1 资料与方法

1.1诊断标准 脑卒中西医诊断参照《中国脑血管病防治指南》[8]，并经头颅MRI或CT检查证实。睡眠障碍诊断参照《中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-3)》[9]相关内容：符合入睡困难、失眠、多梦、易醒、嗜睡或睡眠-觉醒节律障碍中的1项或以上。中医诊断参照《中医病证诊断疗效标准》[10]和《中医内科学》[11]，辨证为痰热扰心型：主症为入睡困难，早醒，易醒，醒后难以再入眠，多梦；次症为心烦易怒，心悸不安，嗳气，胸闷脘痞，痰多口黏，口苦口臭，头重头晕，大便不畅；舌质红或偏红，苔黄或黄腻，脉弦滑或滑数。

1.2纳入标准 符合上述脑卒中、睡眠障碍西医诊断及中医辨证标准，年龄50～75岁，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分≥7分，脑卒中发病前无睡眠障碍，意识清晰，无语言障碍，均签署书面知情同意书。

1.3排除标准 合并失语或意识模糊者，合并中毒性脑病及严重心肝肺肾功能障碍者，合并脑肿瘤、帕金森病等能够引起认知功能障碍的其他神经系统疾病者，有焦虑症及抑郁症病史者，合并严重的认知功能障碍导致不能配合临床治疗及检查者，有脑出血倾向者，合并先天精神发育迟缓或有精神病史者。

1.4一般资料 参照上述标准，并在符合《赫尔辛基宣言》及相关伦理要求下，入选钦州市第一人民医院2019年2月—2020年8月收治的缺血性脑卒中痰热扰心证睡眠障碍患者82例，按照完全随机数字表法分成观察组和对照组各41例。观察组男21例，女20例；年龄51～72(65.3±4.8)岁；病程7～48(22.5±3.2)d。对照组男22例，女19例；年龄52～71(65.5±4.5)岁；病程7～46(22.9±3.1)d。2组患者以上资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有较好的可比性。

1.5治疗方法 2组均采用扩张血管、营养神经及积极治疗并发症等基础治疗。在此基础上，对照组给予艾司唑仑片(山东信谊制药有限公司，国药准字H37023047，规格：1 mg)1 mg每晚口服，连服4周。观察组艾司唑仑片服用方法同对照组，同时给予黄连温胆汤加减方治疗。药物组成：酸枣仁30 g、枳实10 g、夜交藤25 g、茯神15 g、陈皮10 g、法半夏10 g、黄连9 g、竹茹10 g、远志10 g、甘草6 g。随症加减：头昏、胸闷、口黏、肢体困倦者加薏苡仁、砂仁、白豆蔻各10 g；心烦易怒、面红目赤、咽干口苦者加栀子、丹皮各10 g；形体消瘦、面色萎黄、乏力气短者加白术、党参、黄芪各15 g；惊恐惧怕者加生牡蛎、生龙骨各10 g。上药加水煎煮，每剂煎制400 mL，每日1剂，早晚饭后各服200 mL，连服4周。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 参照《中医病证诊断疗效标准》[10]中相关标准，治疗前后对2组患者主症(入睡困难、睡眠不安)和次症(心烦易怒、胸闷脘痞、痰多口黏、头重头晕)积分按照严重程度进行评估。主症症状无记0分，轻记2分，中记4分，重记6分。次症症状按症状无、轻、中、重分别记0分、1分、2分、3分。

1.6.2PSQI评分 治疗前后各评定1次，量表包括自评项目19个和他评项目5个，患者根据近1个月的睡眠状况在问卷中选择相应的选项，每项按0～3分等级计分，各项累积得分0～21分。得分越高，表示患者睡眠质量越差。其中PSQI评分≥7分表示存在睡眠障碍，PSQI评分<7 分代表不存在睡眠障碍。

1.6.3临床痴呆评定量表(CDR)评分 治疗前后通过临床半定式访谈患者及相关知情者来获取信息，评估患者定向力、记忆力、生活自理能力、判断和解决问题能力等6方面的表现，按严重程度评0分、0.5分、1分、2分、3分，得分越高，痴呆程度越重。

1.6.4简易精神状态检查量表(MMSE)评分 治疗前后各评定1次，量表包括定向力、语言理解、注意计算、短程记忆、即刻记忆、语言复述、物体命名、阅读理解等11个问题，总分为30分，根据教育程度划分正常与不正常的分界值。若MMSE分低于划界分值则认定患者存在认知功能下降，其中初中以上文化程度≤24分，小学文化程度≤20分，文盲≤17分。

1.6.5汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分 治疗前后各评定1次，HAMD总分超过17分表示轻度或中度抑郁，总分超过24分表示严重抑郁；HAMA量表包括14项内容，主要分为精神性和躯体性焦虑，总分<7分表示无焦虑症状，总分7～13分表示可能有焦虑情绪，总分≥14分表示肯定存在焦虑症状；总分≥21分表示有明显焦虑症状，总分≥29分表示严重焦虑。

1.6.6临床疗效 治疗4周后评定2组疗效，参照文献[12]拟定评定标准。痊愈：主要临床症状消失，每晚睡眠时间在6 h以上，日间功能不受影响；显效：主要临床症状明显好转，睡眠时间增加3 h以上，夜间觉醒次数明显减少；有效：主要临床症状有所减轻，睡眠时间增加少于3 h；无效：主要临床症状无改善或加重。总有效=痊愈+显效+有效。

1.6.7安全性 观察治疗期间及治疗后血常规、肾功能、肝功能、心电图、电解质及一般生命体征等有无异常，记录治疗期间不良反应发生情况。

1.7统计学方法 所用数据使用统计软件SPSS 22.0处理。计数资料组间比较使用2检验，等级资料采用相关样本秩和检验；定量资料符合正态分布使用均数±标准差表示，方差齐时组间比较采用t检验，方差不齐时组间比较采用校正t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分比较 治疗后2组入睡困难、睡眠不安、心烦易怒、胸闷脘痞、痰多口黏、头重头晕积分均明显降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上各项积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组脑卒中痰热扰心证睡眠障碍患者治疗前后中医症状积分比较分)

组别例数胸闷脘痞治疗前治疗4周后痰多口黏治疗前治疗4周后头重头晕治疗前治疗4周后观察组412.15±0.290.80±0.15①②2.09±0.300.78±0.12①②1.99±0.290.69±0.09①②对照组412.18±0.261.31±0.25①2.11±0.291.23±0.15①2.03±0.281.29±0.13①

2.22组治疗前后临床指标评分比较 治疗后，2组PSQI评分和CDR评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)；2组MMSE评分均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组脑卒中痰热扰心证睡眠障碍患者治疗前后临床指标评分比较分)

2.32组治疗前后焦虑抑郁状态比较 治疗后，2组HAMD评分和HAMA评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组脑卒中痰热扰心证睡眠障碍患者治疗前后焦虑抑郁状态评分比较分)

2.42组治疗后临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组脑卒中痰热扰心证睡眠障碍患者治疗4周后临床疗效比较 例(%)

2.52组安全性比较 2组治疗期间及治疗后血常规、肾功能、肝功能、心电图、电解质及一般生命体征等均无异常，治疗过程中均未出现明显药物不良反应。

3 讨 论

缺血性脑卒中发病后，约78%患者会并发睡眠障碍，其中轻度占16%，中度占20%，中重度占42%[13]。临床研究证实，脑卒中并发睡眠障碍的可能机制为：①参与调节睡眠-觉醒系统区域的神经元细胞受损，脑卒中发生后会导致维持觉醒的相关神经区域及睡眠促进系统区域发生缺氧缺血和脑组织水肿，进而引起睡眠障碍[14-15]；②神经递质或者神经调质发生失衡，脑卒中发生后，脑组织细胞功能发生障碍，导致去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱等和觉醒有关的物质与γ-氨基丁酸、5-羟色胺等和睡眠促进相关的物质失衡，引发睡眠障碍；③躯体不适与负面情绪，脑卒中发生后，患者因失语、肢体瘫痪等导致日常生活功能受到影响，极易出现焦虑、抑郁等负面情绪，容易引起睡眠障碍。另外，国外有研究显示，睡眠潜伏期缩短会引起语言、智力、记忆力等认知功能下降[16]。睡眠障碍具有一定的临床特异性，是正常衰老过渡到痴呆的发病环节，且非认知性症状中的睡眠问题与痴呆或轻度认知功能障碍具有一定的关联性。虽然这些结论尚需进一步的验证，但上述认识表明睡眠障碍是自然衰老向轻度认知障碍或轻度认知障碍向痴呆发展的重要危险因素。若对脑卒中后睡眠障碍积极纠正，则有助于改善患者的认知状况，否则会严重影响患者的日常功能，加速认知障碍的进展。

中医认为，中风发病主要是因痰浊内生，气机不利，痰浊随着经脉运行流注到全身，导致脑脉阻滞所致。痰浊易上泛，蒙蔽清窍，加上中风患者久卧伤气，稍有饮食不节，则易损伤脾胃运化，痰浊内生，阻遏心窍，扰动心神，发为不寐。另外，痰浊内蕴，郁久化热，痰热上扰，会进一步加重失眠。脑卒中后睡眠障碍归属中医“不寐”范畴，在病因病机上虽与其他失眠症具有相同的地方，但更多的是具备中风之风、火、瘀、痰、虚等基本病因病机，且中风发病后因气血阴阳失调，更易在饮食、情志、环境等各种因素的诱导下发生寒热虚实夹杂之表征，导致神窍蒙蔽，阳不入阴，引发失眠。临床上以痰热扰心证型最为多见，治宜清热化痰、安神除烦。黄连温胆汤是在温胆汤基础上去大枣，加黄连而组成，方中黄连用作君药，性味苦寒，有解毒泻火、清心除烦之功，能够修复受损神经功能，抑制神经细胞凋亡，保护脑组织[17]。枳实、陈皮、半夏、竹茹共为臣药，枳实性味辛苦而微寒，陈皮性味辛苦而温，二药相合，彰显理气燥湿、化痰除痞之功；半夏降逆和胃、燥湿化痰，与黄连相合，能增强清热化痰之功；竹茹甘淡，有止呕除烦、清热化痰之功；四味臣药共发挥理气和胃、燥湿化痰之功。本方改茯苓为茯神，去掉生姜，加入夜交藤、远志、酸枣仁，用作佐药，茯神宁心安神；夜交藤祛风通络、养心安神，能够催眠、镇静、改善睡眠质量[18]；远志祛痰开窍、宁心安神，具有催眠、镇静、抗痴呆、抗衰老、脑保护、抗抑郁等作用[19]；酸枣仁滋养心肝、镇静安神，具有抗抑郁、抗焦虑等作用[20]。现代实验研究证实，黄连温胆汤能够通过抗焦虑、镇静、松弛中枢性肌肉及协调大脑抑制和兴奋过程来改善睡眠状况，对失眠具有确切的疗效[21]。

本研究中，观察组治疗后中医症状积分、PSQI评分、CDR评分、HAMD评分及HAMA评分均明显低于对照组，MMSE评分、临床治疗总有效率明显高于对照组，且未有明显不良反应发生。证实在西药治疗基础上联合黄连温胆汤加减方治疗，能够显著改善脑卒中痰热扰心证患者睡眠质量、认知功能及焦虑抑郁状态，不良反应少，为临床推广中医治疗脑卒中睡眠障碍和防治痴呆提供了一定证据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。