传统中药蜂毒的药理研究及临床应用

2022-03-23 18:14苏畅苏立稳胡卫国
中国药学药品知识仓库 2022年2期
关键词:临床应用

苏畅 苏立稳 胡卫国

摘要:蜂毒是一种由蜜蜂毒腺分泌带有芳香气味的透明液体。明代方以智在《物理小识》第五卷利用蜂毒制作“药蜂针”治疗风湿病的方法[1]。世界上,利用蜂毒治疗肌腱炎、滑囊炎、风湿、类风湿疾病以及痛风性关节炎的相关记载也已有几百年的历史[2,3,4]。现代临床应用中,利用新型色谱技术,蜂毒的各个组分也被成功分析[5]。蜂毒含有多种活性成分,主要含有蛋白质类、肽类、生物胺类及其它未知物质。蜂毒中主要含有的多肽类物质有蜂毒肽(Melittin)、蜂毒明肽(Apamin)、镇静肽(Secapin)、肥大细胞脫粒肽(Mast cell degranulating peptid),蛋白类有磷酸脂酶A2(Phospholipase A2, PLA2)、透明质酸酶(Hyaluronidase, Hya)。目前华北制药已经上市了注射用蜂毒制剂。

关键词:蜂毒;药理研究;临床应用

【中图分类号】S896.5 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306(2021)02--02

蜂毒疗法的适应症众多,其主要功效有抗肿瘤、治疗神经系统疾病、抗炎、镇痛、杀菌等。

1 蜂毒的抗炎镇痛作用

1.1  寻常性痤疮 寻常性痤疮(acne vulgaris)是青春期常见的一种慢性毛囊皮脂腺炎症性疾病,常见于面部及躯干。痤疮丙酸杆菌是引发痤疮炎症的主要原因。痤疮丙酸杆菌通过激活Toll样受体2信号使角质形成细胞和核球分泌促炎症细胞因子,包括TNF-α、IL-1β和IL-8。Lee,W.R.等人利用三种表达系统对蜂毒肽治疗寻常性痤疮进行了研究,他们发现蜂毒肽在皮肤细胞体(HaCaT cells)外表达系统中,可减少IKK、IκB、NF-κB和p38氧化磷酸化作用从而减轻肿胀和肉芽肿反应;他们也在小鼠模型中发现蜂毒肽可抑制促炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-8和IFN-γ的mRNA表达;在人THP-1单核细胞表达系统中,他们发现蜂毒肽可降低TNF-α、IL-1β的表达。[6、7]

1.2 特异性皮炎  特应性皮炎(AD)是一种常见的复杂的疾病,遵循一种慢性复发性病程,极大地影响了患者的生活质量。Chung Eui You等人利用一项随机对照双盲临床试验对该病进行研究。共有136名患者参与试验,接受含有蜂毒成分润肤乳治疗患者其湿疹区域与严重度(EASI)指数和视觉类比量表(VAS)指数显著低于对照组患者,表明蜂毒成分润肤乳对于特应性皮炎患者是安全有效的。[8]

1.3  类风湿性关节炎  类风湿关节炎(RA)是一种放入慢性炎症性自身免疫性疾病, 可导致疼痛、僵硬、关节肿胀、关节畸形。文献报道,Seong-Su Nah等通过研究发现,脂多糖刺激的基质金属蛋白酶3型的生成被蜂毒肽显著抑制[9].Ju Ah Lee等通过随机临床试验发现,蜂毒针刺疗法可显著减轻关节疼痛、关节肿胀、关节晨僵,改善患者的生活质量[10]。大量研究表明,蜂毒疗法对关节炎症有效。

1.4 黏连性囊炎  肩部黏连性囊炎是一种慢性疾病,可导致长期的疼痛和活动障碍,一般需要长期的治疗和观察才能奏效。Yeon Cheol Park针对该疾病利用蜂毒疗法进行了一项长达一年的随机对照临床试验。试验结果显示,蜂毒组与对照组相比,患者的痛觉和功能障碍指数发生了显著改善,对患者的长期生活质量的改善有很大帮助[11]。Pil Seong Koh等也做了类似临床试验并得出了相同结论[12]。

1.5 胰腺炎  急性胰腺炎是胰腺的早期局部炎症,很可能导致局部及全身的并发症。目前,急性胰腺炎的死亡率约为10%,但是死于重度多器官功能衰竭的人数将死亡率提高到了20-30%。Seung-Won Yun等通过研究发现,蜂毒肽可以经由抑制c-Jun NH2端蛋白激酶(JNK)通路从而抑制雨蛙肽诱导的急性胰腺炎[13]。

1.6  各类神经痛  近年来蜂毒疗法治疗各类神经痛也屡屡有文献报道,Seung Min Lee等报道了一例利用蜂毒治疗顽固性带状疱疹后遗神经痛的案例:患者为一名72岁韩国男性,经由蜂毒疗法第5次治疗后,他的疼痛等级已由8级降至2级[14]。James E.Janik等人也有过类似报道[15]。此外,还有文献报道了蜂毒治疗坐骨神经痛与神经根炎[16、17]、腰骶神经根炎[18]。

2 蜂毒的抗肿瘤作用

癌症一直是全世界人类的首要死因。近些年来,由于放疗和化疗所产生的癌细胞抗药性及副作用显示出来,人们开始寻找可以治疗癌症的天然产物,其中就包括蜜蜂毒液。蜂毒通过诱导细胞凋亡来抑制癌细胞增殖,已有的文献报道包括肺癌细胞[19]、肝癌细胞[20]、白血病细胞[21]、乳腺癌细胞[22]、颈部表皮样癌细胞[23]、滑膜成纤维细胞[24]、前列腺癌细胞[25]、膀胱癌细胞[26]、卵巢癌细胞[27]、黑色素瘤细胞[28,29]、宫颈癌细胞[30]。

3  蜂毒治疗神经系统疾病

1.1  帕金森病是老人中第二常见的退行性疾病,其症状包括震颤、运动迟缓、僵直和姿势保持反射障碍;帕金森病也有特定的病理特征,即黑质多巴胺能神经元的丢失(SN)和神经末端对纹状体(STR)放射的缺失。Mi Eun Kim等通过MPTP诱导的帕金森病模型对蜂毒的神经保护作用进行了研究,结果表明蜂毒通过降低星形胶质细胞活性达到保护神经的目的[31]。

1.2  阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退化性疾病,其病理特点是细胞外老年斑,细胞内神经元纤维缠结和脑皮质和海马体神经元减少。Minsook Ye等通过阿尔兹海默病小鼠模型的研究表明,经过蜂毒磷脂酶A2的治疗可提高调节性T细胞的数量,从而抑制病程的发展[32] 。

1.3  蜂毒治疗动脉粥样硬化  动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。Son, D.J等人利用动物模型对蜂毒治疗动脉粥样硬化进行了研究,在其体外模型中,他们发现蜂毒肽能有抑制血小板源性生长因子β络氨酸磷酸化反应和其在细胞内的信号传递[33],也能提高促凋亡蛋白的表达,包括p53、凋亡蛋白Bax和半胱氨酸蛋白酶3型(caspase-3),并降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表达[34]。Kim等人通过动物模型的体内研究发现,蜂毒肽在治疗高脂肪/脂多糖小鼠时可通过粥样保護动能抑制动脉粥样硬化[35]。研究表明,使用蜂毒肽治疗可降低总胆固醇和甘油三酯水平,并使心脏和降主动脉得到恢复。

1.4 蜂毒治疗肌萎缩侧索硬化症  肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种渐进式的神经退化性疾病,其会影响大脑和脊髓中的运动神经元,最终导致肌无力和肌肉萎缩。Yang等人利用小鼠模型进行研究发现,蜂毒肽可减少脑干和脊髓中p38的氧化磷酸化反应与小胶质细胞的数量,甚至还发现经蜂毒肽治疗的小鼠能够抗拒神经元死亡,改善运动控制和运动机能[36, 37]。

4 蜂毒的抗菌作用

世界上已有大量文献报道了蜂毒肽存在抗菌活性。Sang Mi Han在文献中报道了蜂毒肽对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌和加强抗生素作用,在蜂毒肽处理过的MRSA菌株中,atl基因表达明显增加。atl基因编码细胞壁水解酶,被用来检测检测逆转录-聚合酶链反应。其表达增加表明菌株的细胞分裂已被中断[38]。Hossein Zolfagharian等人也对蜂毒的抗菌作用进行了研究,他们采用金黄色葡萄球菌,沙门氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、类鼻疽菌、类鼻疽伯克氏菌进行了实验,结果表明,蜂毒对金黄色葡萄球菌,沙门氏菌、大肠杆菌在其研究的三个浓度上都有显著的抑菌效果[39]。

5  展望

有关蜂毒成分和其药理作用的研究在近几十年来已被深入研究。各主要功能成分均有关的药理作用,对于治疗各种疾病都有一定的效果。特别是进入21世纪,随着蜂毒膜法电刺激取毒技术及分离纯化技术的提高,蜂毒质量更加稳定可靠。随着科技的发展,蜂毒各种药理学机制逐渐被发现,蜂毒疗法将有更广阔的前景。

参考文献:

[1]赵晓兰.蜂毒的应用历史与现代研究[J].时代教育,2015( 8) : 34- 35.

[2]Patrick M. Fratellone, MD,THE JOURNAL OF ALTERNATIVE AND COMPLEMENTARY MEDICINE,Volume 0, Number 0, 2016, pp. 1–3

[3]ZHANG Bingqing,Advances in the study of bee venom and its clinical uses, Journal of Chinese medicinal materials. 26(6):456-8, 2003 Jun.

[4]Billingham, M.E., Morley, J., Hanson, J.M., et al., 1973. Letter: an anti-inflammatory peptide from bee venom. Nature 245, 163–164.

[5]Dotimas, E. M. and Hider, R. C. Bee World, 68, 51-70, 1987.

[6]Lee, W.R.; Kim, K.H.; An, H.J.; Kim, J.Y.; Chang, Y.C.; Chung, H.; Park, Y.Y.; Lee, M.L.; Park, K.K.The protective effects of melittin on Propionibacterium acnes-induced inflammatory responses in vitro and in vivo. J. Investig. Dermatol. 2014, 134, 1922–1930.

[7]Lee, W.R.; Kim, K.H.; An, H.J.; Kim, J.Y.; Han, S.M.; Lee, K.G.; Park, K.K. Protective effect of melittin against inflammation and apoptosis on Propionibacterium acnes-induced human THP-1 monocytic cell.Eur. J. Pharmacol. 2014, 740, 218–226.

[8]Chung Eui You, Seok Hoon Moon,Effects of Emollient Containing Bee Venom on Atopic Dermatitis: A Double-Blinded, Randomized,Base-Controlled, Multicenter Study of 136 Patients, Ann Dermatol Vol. 28, No. 5, 2016,593-599.

[9]Seong-Su Nah, Effects of Melittin on the Production of Matrix Metalloproteinase-1and -3 in Rheumatoid Arthritic Fibroblast-Like Synoviocytes, J Pharmacol Sci 106, 162 – 166 (2008)

[10]Ju Ah Lee, Mi Ju Son, Bee venom acupuncture for rheumatoid arthritis: a systematic review of randomised clinical trials, BMJ Open 2014;4:e006140

[11]Yeon Cheol Park, Long-Term Effectiveness of Bee Venom Acupuncture and Physiotherapy in the Treatment of Adhesive Capsulitis:A One-Year Follow-Up Analysis of a Previous Randomized Controlled Trial,The Journal of alternative and complementary medicine Volume 20, Number 12, 2014, pp. 919–924.

[12]Pil Seong Koh, Clinical effectiveness of bee venom acupuncture and physiotherapy in the treatment of adhesive capsulitis a randomized controlled trial, J Shoulder Elbow Surg (2013) , 1-10.

[13]Seung-Won Yun ,Melittin inhibits cerulein-induced acute pancreatitis via inhibition of the JNK pathway, International Immunopharmacology 11 (2011) 2062–2072.

[14]Bee venom treatment for refractory postherpetic neuralgia a case report, the journal of alternative and complementary medicine volume 20, number 3, 2014, pp. 212–214.

[15]James E.Janik,Bee Stings-A Remedy for Postherpetic Neuralgia_ A Case Report, Regional Anesthesia and Pain Medicine; Nov/Dec 2007; 32, 6; Science Database,pg. 533.

[16]IM Sokolov,Use of bee venom in sciatica and radiculitis, 《Klinicheskaia Meditsina》, 1959, 37(5):141-142.

[17]Prikhod ,Experience with iontophoresis of bee venom in lumbar sciatica, 《Vrachebnoe Delo》, 1965, 5:148.

[18]AS Eremenko,Bee venom treatment of lumbosacral radiculitis, 《Fel?dsher I Akusherka》, 1981, 46(46):55-57.

[19]Jang MH, Shin MC, Lim S, Han SM, Park HJ, Shin I (2003) Bee venom induces apoptosis and inhibits expression of cyclooxygenase-2 mRNAin human lung cancer cell line NCIH1299.

[20]J Pharmacol Sci 91:95–104. Hu H, Chen D, Li Y, Zhang X (2006) Effect of polypeptides in bee venom on growth inhibition and apoptosis induction of the human hepatoma cell line SMMC-7721 in vitro and Balb/c nude mice in-vivo. J Pharm Pharmacol 58:83–89.

[21]Moon DO, Park SY, Heo MS, Kim KC, Park C, Ko WS (2006)Key regulators in bee venom-induced apoptosis are Bcl-2 and caspase-3 in human leukemic U937 cells through downregulation of ERK and Akt. Int Immunopharmacol 6:1796–1807.

[22]Ip SW, Liao SS, Lin SY, Lin JP, Yang JS, Lin ML, Chen GW,Lu HF, Lin MW, Han SM, Chung JG (2008a) The role of mitochondria in bee venom-induced apoptosis in human breast cancer MCF7 cells. In Vivo 22:237–245。

[23]Ip SW, Wei HC, Lin JP, Kuo HM, Liu KC, Hsu SC, Yang JS, Mei-Dueyang Chiu TH, Han SM, Chung JG (2008b) Bee venom induced cell cycle arrest and apoptosis in human cervical epidermoid carcinoma Ca Ski cells. Anticancer Res 28:833–842.

[24]Hong SJ, Rim GS, Yang HI, Yin CS, Koh HG, Jang MH, Kim CJ, Choe BK, Chung JH (2005) Bee venom induces apoptosis through caspase-3 activation in synovial fibroblasts of patients with rheumatoid arthritis. Toxicon 46:39–45.

[25]Park MH, Choi MS, Kwak DH, Oh KW, do Yoon Y, Han SB,Song HS, Song MJ, Hong JT (2011) Anti-cancer effect of bee venom in prostate cancer cells through activation of caspase pathway via inactivation of NF-jB. Prostate 71:801–812.

[26]Ip SW, Chu YL, Yu CS, Chen PY, Ho HC, Yang JS, Huang HY,Chueh FS, Lai TY, Chung JG (2012) Bee venom induces apoptosis through intracellular Ca(2?) -modulated intrinsic death pathway in human bladder cancer cells. Int J Urol 19:61–70.

[27]Jo M, Park MH, Kollipara PS, An BJ, Song HS, Han SB, Kim JH, Song MJ, Hong JT (2012) Anti-cancer effect of bee venom toxin and melittin in ovarian cancer cells through induction of death receptors and inhibition of JAK2/STAT3 pathway. Toxicol Appl Pharmacol 258:72–81.

[28]Liu X, Chen D, Xie L, Zhang R (2002) Effect of honey bee venom on proliferation of K1735M2 mouse melanoma cells in vitro and growth of murine B16 melanomas invivo.J Pharm Pharmacol 54:1083–1089.

[29]Tu WC, Wu CC, Hsieh HL, Chen CY, Hsu SL (2008) Honeybee venom induces calcium-dependent but caspase-independent apoptotic cell death in human melanoma A2058 cells.Toxicon 52:318–329.

[30]HL Lee,SH Park,TM Kim,YY Jung,MH Park. Bee venom inhibits growth of human cervical tumors in mice, Oncotarget, 2015, 6(9):7280

[31]Mi Eun Kim, Joo Yeon Lee,· Kyung Moon Lee, Hee Ra Park,Eunjin Lee1,Yujeong Lee,Jun Sik Lee, Jaewon Lee1Neuroprotective effect of bee venom is mediated by reduced astrocyte activation in a subchronic MPTP-induced model of Parkinsons disease, Arch. Pharm. Res. (2016) 39:1160–1170.

[32]Minsook Ye, Hwan-Suck Chung, Chanju Lee, Moon Sik Yoon, A. Ram Yu, Jin Su Kim, Deok-Sang Hwang,Insop Shim and Hyunsu Bae Neuroprotective effects of bee venom phospholipase A2 in the 3xTg AD mouse model of Alzheimers disease, Ye et al. Journal of Neuroinflammation (2016) 13:10.

[33]Son, D.J.; Kang, J.; Kim, T.J.; Song, H.S.; Sung, K.J.; Yun do, Y.; Hong, J.T. Melittin, a major bioactive component of bee venom toxin, inhibits PDGF receptor beta-tyrosine phosphorylation and downstream intracellular signal transduction in rat aortic vascular smooth muscle cells. J. Toxicol. Environ. Health A 2007,70, 1350–1355.

[34]Son, D.J.; Ha, S.J.; Song, H.S.; Lim, Y.; Yun, Y.P.; Lee, J.W.; Moon, D.C.; Park, Y.H.; Park, B.S.; Song, M.J.; et al.Melittin inhibits vascular smooth muscle cell proliferation through induction of apoptosis via suppression of nuclear factor-kappaB and Akt activation and enhancement of apoptotic protein expression. J. Pharmacol.Exp. Ther. 2006, 317, 627–634.

[35]Kim, S.J.; Park, J.H.; Kim, K.H.; Lee, W.R.; Kim, K.S.; Park, K.K. Melittin inhibits atherosclerosis in LPS/high-fat treated mice through atheroprotective actions. J. Atheroscler. Thromb. 2011, 18, 1117–1126.

[36]Yang, E.J.; Kim, S.H.; Yang, S.C.; Lee, S.M.; Choi, S.M. Melittin restores proteasome function in an animal model of ALS. J. Neuroinflamm. 2011, 8.

[37]Yang, E.J et al. Bee venom attenuates neuroinflammatory events and extends survival in amyotrophic lateral sclerosis models Journal of Neuroinflammation 2010, 7:69

[38]Sang Mi Han, Joung Min Kim,Antibacterial Activity and Antibiotic-Enhancing Effects of Honeybee Venom against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus,Molecules 2016, 21, 79.

[39]Hossein Zolfagharian, Mohammad Mohajeri, Mahdi Babaie.Bee Venom (Apis Mellifera) an Effective Potential Alternative to Gentamicin for Specific Bacteria Strains. Journal of Pharmacopuncture 2016;19[3]:225-230。

作者簡介:苏畅,本科大四在读,生物制药。

△ 通信作者:苏立稳,主任医师,硕士生导师,研究方向:中医药临床应用及消化内镜。

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