误诊为“幼年特发性关节炎”的IDUA基因突变致Ⅰ型黏多糖病1例

金 京，樊志丹，俞海国

南京医科大学附属儿童医院风湿免疫科，江苏 南京 210008

Ⅰ型黏多糖病（mucopolysaccharidosis type Ⅰ，MPS Ⅰ）是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，致病基因位于4 号染色体上，由α-L-艾杜糖醛酸苷酶（α-L-iduronidase，IDUA）缺乏引起，导致糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）降解受阻，硫酸角质素和硫酸类肝素等前体物在器官、组织中积聚，引起多系统病变，其中关节炎表现常见。若不及时治疗，可引起不可逆性认知障碍，严重者可于10 岁内死亡。因此早期诊断、早期治疗对改善预后至关重要。本文报道1 例误诊为“幼年特发性关节炎”（juvenile idiopathic arthritis，JIA）的未曾报道过的IDUA纯合突变所致的MPS Ⅰ，以提高风湿科医生对该疾病的认识并拓宽对关节炎的鉴别诊断思路。

1 病例资料

患儿，男，4 岁5 个月。因“手指关节活动受限1 年”于2020 年8 月20 日入院。发病初期由家长发现手指关节活动受限，以远端指间关节为主，初时表现为右手拇指指间关节不能伸直，偶有疼痛，就诊于当地，无明确诊断，此后症状进行性加重，先后就诊于多家医院，考虑JIA并进行相应治疗，但家长发现患儿病情进展并出现双手、双腕、双肘活动受限，来南京医科大学附属儿童医院就诊。自发病以来，一般情况尚可，无反复发热，无皮疹，无关节肿痛，无咳嗽胸闷，无口腔溃疡、脱发等表现，食纳睡眠可，大小便无异常，体重无明显下降。患儿系G2 P1，足月顺产，出生体重3.55 kg，出生情况无特殊。大运动发育基本正常，语言发育稍落后，生长发育基本同同龄儿童。患儿1 岁左右发现有“鸡胸”，未予特殊处理，1岁时行右侧腹股沟疝气高位结扎术，有鼻炎病史3 年，睡眠时有鼾声。按计划完善预防接种，父母为近亲婚配（4 代内近亲），母亲体健，父亲患有“强直性脊柱炎”，目前未治疗。入院查体：体温36.5 ℃，心率105 次/min，呼吸频率24 次/min，体重18 kg，头围52.5 cm，身高107 cm。神志清，精神反应可，全身皮肤未见皮疹、鸡胸，可见双侧肋膈沟，浅表淋巴结未及明显肿大，咽不红，扁桃体无肿大，颈软，两肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心音有力，律齐，未闻及病理性杂音，腹软，肝肋下4.5 cm，质软，脾未及明显肿大，可见脐疝，四肢肌力、肌张力正常，四肢多个关节不同程度活动受限（双手近端指间关节、远端指间关节、腕关节、肘关节、肩关节、膝关节等），其中右手拇指指间关节完全受限，无关节肿胀，无压痛，局部皮温无增高，脊柱未见明显畸形，双下肢“4”字征无法完成，病理反射未引出（图1A、B）。

实验室检查：人类白细胞抗原B27（HLA-B27）检测（2020年8月14日）：150.00（＞147）；三大常规、血生化、病原学检查、肿瘤相关指标、炎症相关指标、自身抗体、血尿遗传代谢、骨髓细胞形态学等检查均无明显异常。

影像学检查：胸片显示双侧肋骨头较膨大；影像科会诊示存在“飘带征”（不典型）；双手正位显像见右手小指远节指骨有小片状透亮影，右桡骨近端骨质膨隆，髓腔内见小片状低密度影（图1C～E）。双手、双膝、双髋、双骶髂关节MRI 均未见明显异常。腹部B 超显示肝右叶斜径97 mm，肋下47 mm，肝肿大。心脏B超显示二尖瓣、三尖瓣轻度关闭不全（少量反流），心功能未见明显异常。

图1 患儿查体及影像学检查结果

智力评估：韦氏智力量表42 分；智商IQ 103 分（中等）。

结合病史及其他检查项目考虑溶酶体病诊断，完善基因检测。征得父母知情同意后，抽取患儿及其父母外周静脉EDTA抗凝血2 mL，送第三方进行代谢性相关疾病全基因检测。结果显示，患儿IDUA基因有1个纯合突变，1 037号核苷酸由胸腺嘧啶T 变为鸟嘌呤G（c.1037T＞G）的纯合突变，导致第346 号氨基酸由亮氨酸变为精氨酸（p.L346R）。目前已有该位点隐性遗传的病例报道，但尚未见报道此位点的纯合突变病例［1］。多个生物信息学蛋白功能综合性预测软件（REVEL、SIFT、PolyPhen-2、Mutation Taster）预测结果均为有害。其父亲该位点存在杂合突变，其母亲该位点亦存在杂合突变（图2）。患儿二代家族系谱分析显示，先证者突变分别来源于父母双方，符合常染色体隐性遗传病表现。

图2 基因序列图提示先证者为IDUA纯合突变而父母均为杂合突变

2 讨论

MPS I 是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，其发病率约为1/10万，男女均可发病，男女比例3∶1～4∶1［2-3］。黏多糖成分在各种组织和脏器中沉积引起不同的临床表现，包括骨骼变形、心脏瓣膜受累、智力障碍、角膜混浊、身材矮小、面容丑陋及肝脾肿大。典型临床表现有面容粗糙、颈短、身材矮小、大头畸形，不同程度的肝脾肿大，脐疝和腹股沟疝，可累及多个器官及系统。肌肉骨骼系统表现（脊柱侧弯或后突畸形、背痛、多发性骨质疏松症、关节僵硬、关节内外翻畸形等），呼吸系统表现（阻塞性睡眠呼吸暂停、哮喘、打鼾、反复支气管炎等），眼科表现（青光眼、视神经萎缩、视网膜变性、角膜混浊、失明等），心脏表现（瓣膜疾病、冠状动脉病变、充血性心力衰竭、心肌病、心肌梗死等），耳鼻喉科表现（慢性复发性鼻炎、慢性复发性中耳炎、慢性鼻窦炎、听力下降等）和神经系统表现（脊髓病、脑积水、腕管综合征等）［4］等。骨骼系统可表现出“飘带征”、脊柱侧弯或后突、骨质疏松等，因此，黏多糖贮积症有比较特殊的X 线表现，最直接快速且对诊断有重大意义的就是骨骼X线检查。

根据疾病的严重程度，MPS Ⅰ分为3种类型，分别为重型（Hurlers 综合征，IH 型）、中间型（Hurler-Scheie 综合征，IH/S 型）和轻型（Scheie 综合征，IS型）。和另外两种类型相比，IH型患儿发病更早，临床表现更典型，认知障碍的发生率更高，病死率亦更高［5］。

本研究中患儿因“关节活动受限”入住南京医科大学附属儿童医院风湿免疫科，患儿多关节明显活动受限，HLA-B27 阳性，其父亲有“强制性脊柱炎”病史，外院及门诊均考虑JIA，入院后完善病史资料提示患儿有腹股沟斜疝（手术修复）和脐疝，头围偏大，肝脾肿大，二尖瓣关闭不全，上呼吸道阻塞综合征，胸片提示肋骨有“飘带征”，四肢平片提示有骨质异常，结合患儿父母系近亲结婚，高度怀疑为黏多糖病，行基因检测，最终确诊为MPS Ⅰ，根据患儿临床表现，考虑为中间型。

MPS Ⅰ发病与IDUA基因突变有关。IDUA基因包含14个外显子，编码653个氨基酸前体蛋白［6］。IH型为染色体4p16.3上基因突变所致；IS型可能为另一等位基因突变所致；IS/H型可能为双重杂合子。目前人类基因突变数据库已有超过300种不同基因突变的报道，其中无义突变最常见［7］。MPS Ⅰ的发病机制为GAG 及其降解过程中的中间产物在人体组织如血管、心脏瓣膜、软骨、肌肉肌腱、骨骼和皮下组织内广泛沉积。在骨组织中沉积可导致骨发育障碍及畸形，沉积于关节可造成关节硬化；若沉积于中枢神经系统，可引起脑组织改变，包括脑室扩张、脑外间隙增宽、脑白质病变等，从而造成一系列神经系统表现，如认知障碍等；亦可沉积于眼部，引起眼部病变，严重者甚至失明。其中，MPS Ⅰ骨骼受累常见，其关节表现与JIA非常相似，且患儿年龄较小或病变较轻时，面容等部分表现可能不典型，极易被误诊，因此，在临床诊断时需要注意黏多糖病和JIA两者之间的鉴别。

MSP Ⅰ的诊断基于患者IDUA 的定量检测、GAG 分析和基因测序结果［8］。IDUA 下降，GAG 组织水平升高，结合基因检测结果，不难得到黏多糖病诊断。值得注意的是，传统的测序方法如Sanger测序可能遗漏大片段的缺失、插入及复杂重排，因此对于高度怀疑病例，传统测序未发现异常者，可采用多重连接依赖性探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）协助诊断。

对于重型IH 型患者，建议其尽早（2.5 岁前）进行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）治疗［3］。其有效性取决于移植后获得的酶活性水平，这与供体细胞类型和嵌合关系直接相关［9］。迄今为止，已有1 000 多例黏多糖病患者接受了HSCT 治疗，移植存活率达到90%［10］。静脉内酶替代治疗已获FDA 批准，推荐作为IH/S型、未合并认知障碍的IS型和晚期诊断的严重IH型患者的标准治疗方案［3］。其他治疗方法均尚在研究中。本研究中患儿MPS Ⅰ诊断明确，拟行造血干细胞移植，已配型成功，目前正在进行移植前预处理。新生儿筛查可早期识别MPS Ⅰ患者，尽早对其进行治疗，可极大改善患儿预后。目前多个国家和地区已实现MPS I 的新生儿筛查［11］，我国新生儿常规筛查并不包括此项，对于高度怀疑此病或有相关家族史的儿童，及早进行筛查意义重大。

尽管目前临床HSCT、静脉内酶替代治疗等方法已改变MPS Ⅰ的自然病程，但仍有大量问题尚未解决［12］，早期识别患者仍是巨大挑战，其中部分患儿以关节病变为突出表现，容易误诊为JIA，不仅延误治疗时机，还导致诊断前患儿接受不必要的抗炎和免疫抑制剂治疗。因此，对待以关节病变为首发症状的患儿，病史采集应该做到耐心细致，进行规范、全面的病史采集和体格检查，合理安排实验室检查项目明确疾病性质，提高对黏多糖病的认识及其与JIA 的鉴别能力有助于疾病的早期诊断、早期干预。相信早期诊断和有效治疗的结合将在不久的将来显著改善MPS Ⅰ患者的预后。