基于Nomogram的NAFLD进展性纤维化预测模型研究

杨永勤 王晓君 冯巩 李嵘 刘小瑜 孙雪梅 贺娜

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是中国常见的慢性肝脏疾病之一[1,2]。研究表明，NAFLD患者的肝纤维化是决定死亡和发生终末期肝病的预后因素[3-6]。肝活检虽是诊断NAFLD的金标准，但它是一种有创的检查，有潜在的并发症。近年来，越来越多的基于临床和生化指标的非侵入性诊断方法被报道。这些预测晚期纤维化的无创评分系统包括天冬氨酸氨基转移酶(AST)与血小板比率指数(APRI)、NAFLD纤维化评分(NFS)、基于四个参数的纤维化指数(FIB-4)、AST/ALT比率以及糖尿病的BARD评分[7-10]。

Nomogram，即列线图模型，是对个体预测模型的图形化描述[11-12]。本研究旨在开发一种新的Nomogram预测模型，以准确检测NAFLD患者的进展性纤维化。

资料与方法

一、 研究对象

纳入2019年7月至2021年1月在西安医学院第一附属医院诊断为NAFLD患者。纳入标准：①18～75岁的成年患者；②影像学显示脂肪肝和(或)存在肝功能异常；③参与者愿意提供书面知情同意书。排除标准：①在过去2年饮酒>20 g/d；②合并病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎或肝豆状核变性；③长期服用非甾体抗炎药、钙通道阻滞剂、三苯氧胺、异烟肼和甲氨蝶呤等药物；④孕妇或哺乳期妇女；⑤发生肝癌或其他良恶性肿瘤；⑥重要参数记录缺失。本研究方案获得西安学院第一附属医院伦理委员会审批(XYFY2020LSK-028)，参与者均签署知情同意书。

二、方法

收集受试者的临床和实验室数据，一般数据包括：年龄、性别、身高、体质量、体质指数(BMI)、高血压病史和糖尿病病史，生化指标包括糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血浆胰岛素、空腹血糖(FPG)、AST、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、Ⅳ型胶原、Ⅲ型前胶原肽、球蛋白、白蛋白、总蛋白等。

肝脏硬度值(LSM)使用FibroScan检测，设备是由法国Echosens公司生产的FibroScan-502机型。

三、统计学分析

结 果

一、单因素分析

本研究共纳入NAFLD患者380例，其中非进展性纤维化组318例，进展性纤维化组62例。2组患者各项指标比较见表1。通过单因素分析发现，差异有统计学意义的变量包括：性别、2型糖尿病、体质指数、AST、ALT、Ⅲ型前胶原肽以及Ⅳ型胶原。

二、多因素分析进展性纤维化的影响因素

将上述差异有统计学意义的7个指标纳入二元logistic回归分析，结果显示，性别、体质指数、ALT差异无统计学意义(P>0.05)，而2型糖尿病、AST、Ⅳ型胶原、Ⅲ型前胶原肽为进展性肝纤维化的独立影响因素(P<0.05)，见表2。

三、进展性纤维化预测模型的构建与运用

回归分析得到进展性纤维化的4个独立危险因素后，建立预测进展性纤维化的列线图模型，见图1。该模型的ROC曲线下面积为0.851，95%CI：0.778～0.925；敏感度为0.900，特异度为0.826，具有较好的诊断效能。

对于该模型的运用举例如下：如果一例患者，为非2型糖尿病，则该项指标计算为0分；如果Ⅲ型前胶原为250，则该项指标计算为30分；如果Ⅳ型胶原为200，则该项指标计算为90分；如果AST正常，则计算为0分；最终该患者的总分为120分，所对应的诊断为进展性纤维化的概率为75%。

讨 论

列线图作为一种决策工具，在肿瘤学和精密医学中被广泛应用。

本研究开发的新型Nomogram预测风险评分工具展示了较好的诊断效能，通过是否为2型糖尿病、Ⅲ型前胶原肽含量、Ⅳ型胶原含量和AST是否正常这4个参数，即可预测发生进展性纤维化的概率。

NAFLD与2型糖尿病(T2DM)有着错综复杂的双向关系[13]。Tada等[14]对1 562例NAFLD患者开展了进展性纤维化的队列研究。结果发现有186例患者发生了进展性纤维化；在单因素分析中，年龄、白蛋白和T2DM与进展性纤维化的发生显著相关，多因素分析显示，存在T2DM(HR=1.879；95%CI：1.401～2.520；P<0.01)为进展性纤维化的独立影响因素。

表1 单因素分析

表2 多因素分析进展性纤维化的影响因素

图1 Nomogram预测模型

Ⅲ型前胶原是Ⅲ型胶原蛋白合成的副产物，肝纤维化的严重程度与血清PC-III水平升高存在密切的联系。Mosca等[15]的研究结果表明，与APRI和FIB-4评分相比，血浆PIIINP水平是诊断儿童/青少年NAFLD肝纤维化分期的生物指标。Mizuno等[16]发现Ⅳ型胶原水平随着NAS积分的等级升高而逐渐上升，认为Ⅳ型胶原水平可用于监测NASH患者早期纤维化。

Yilmaz等[17]在NAFLD人群中比较了APRI、BARD、FIB-4、NFS对于进展性纤维化(F≥ 3)的诊断性能，结果灵敏度分别为70.0%、73.3%、70.0%和66.7%，特异度分别为74.5%、66.4%、71.8%和74.5%；ROC曲线下面积分别为0.706、 0.733、0.744、 0.702。本研究开发的Nomogram预测风险评分的ROC曲线下面积和敏感度，均优于传统的APRI、NFS、FIB-4和BRAD评分。基于Nomogram的NAFLD进展性纤维化预测模型无论在适用性还是在准确率上均高于传统的APRI、NFS、FIB-4和BRAD评分工具，可作为一种新型简洁高效的非侵入性筛查工具。

本研究也有不足之处： 首先，测量的指标有限，是否有更为可靠的指标纳入预测模型，提高模型的诊断效能目前尚不可知；其次，缺少肝脏活检数据的支持，因此选择了较为可靠的无创性诊断工具——Fibroscan；此外预测模型未进行验证。