妊娠合并长QT 间期综合征的研究进展

梁美育，范卓然，华绍芳

长QT 间期综合征（long QT syndrome，LQTS）是一种有遗传倾向的离子通道病，心电图特征为QT间期（QTc）延长及T 波改变，患者易发生尖端扭转型室性心动过速（torsades de-pointes，TdP）、室颤等危及生命的心律失常，临床可表现为心悸、晕厥甚至心脏骤停、猝死等[1]。年龄、性别及基因亚型是LQTS临床表现的相关风险因素，女性比男性更易出现临床症状；女性也是LQTS 患者发生TdP 的独立危险因素。合并LQTS 孕产妇在妊娠、产褥期将经历激素水平、血流动力学改变等一系列生理性变化，均可能影响LQTS 相关心脏事件的发生风险[2]。现对妊娠合并LQTS 的病因及发病机制、临床表现、诊断、治疗及临床管理研究进展进行综述。

1 LQTS 病因及发病机制

LQTS 是一种遗传性心脏病，主要是由于基因突变导致离子通道功能异常，从而发生TdP、室颤等恶性心律失常[3]。LQTS 可分为先天性长QT 综合征（congenital or inherited long QT syndrome，cLQTS）和获得性长QT 综合征（acquired long QT syndrome，aLQTS）。cLQTS 主要分为不伴有耳聋、呈常染色体显性遗传的Romano-Ward 综合征（RW 综合征）以及常伴有神经性耳聋、呈常染色体隐性遗传的Jervell-Lange-Nielsen 综合征（JLN 综合征）。而能够引起QTc 延长的药物及疾病状态，如电解质紊乱、心肌疾病、神经性厌食和糖尿病等均可引发aLQTS[4]。LQTS 在人群中的患病率为1∶2 000，多于儿童及青春期发病，是心脏结构正常的年轻人心源性猝死的主要原因。

cLQTS 与基因突变有关，突变基因可导致所编码的离子通道蛋白表达或功能异常，使心肌动作电位复极化钾电流（Iks、Ikr 和Ik1）减少或去极化钠/钙电流（Ina、Ica 和L）增强，最终的净复极电流减少将致动作电位复极延长，发生QTc 延长。动作电位复极延长导致早期后除极（early after depolarization，EAD）和延迟去极化（delayed after depolarisation，DAD）易感性增加，易发生功能性折返，增加TdP 的发生，而TdP 是LQTS 的标志性心律失常[5]。基于LQTS 相关基因突变位点，LQTS 被分为18 种亚型，LQT1 型、LQT2 型和LQT3 型是3 种最常见的亚型，占基因突变患者的90%，占全部患者的75%[6]。

电压门控钾通道Q 亚家族成员1（voltage-gated potassium channel subfamily Q member 1，KCNQ1）基因突变引起的LQT1 型是最常见的临床亚型，该基因主要编码缓慢激活的延迟整流钾通道的α 亚单位KV7.1，KCNQ1 基因突变可导致Iks 功能受损。Iks 和Ikr 是延迟整流Ik 电流的慢成分和快成分，延迟整流Ik 电流是心脏动作电位3 相的主要决定因素。Iks电流减小影响心肌细胞快速复极，从而导致动作电位延长和QTc 延长。编码β 亚单位的电压门控钾通道E 亚家族（voltage-gated potassium channel subfamily E，KCNE）基因突变也可引发Iks 电流减少，如KCNE1基因突变的LQT5 型和KCNE2 基因突变的LQT6型；编码参与KCNQ1 磷酸化的蛋白激酶的AKAP9基因突变为LQT11 型。KCNQ1 杂合突变导致不伴耳聋的常染色体显性遗传性RW 综合征；而KCNE1或KCNQ1 的纯合/杂合突变导致伴有神经性耳聋的常染色体隐性遗传性JLN 综合征[6]。LQT2 型主要由电压门控钾通道H 亚家族成员2（voltage-gated potassium channel subfamily H member 2，KCNH2）基因突变引起，所编码的快速激活的延迟整流钾通道（Herg 蛋白）α 亚单位KV11.1 合成异常。Ikr 电流减小，复极电流减小导致动作电位延长，导致QTc 延长；并影响EAD 和DAD 过程，更易发生TdP。编码内向电压依赖性门控钠通道的α 亚单位Nav1.5 的基因SCN5A 发生突变导致的QTc 延长为LQT3 型，此外，SCN5A 突变还可导致窦房结功能障碍、心动过缓和传导异常等，称为钠离子通道重叠综合征[7]。

2 LQTS 的临床诊治

2.1 临床表现LQTS 患者心电图特征为QTc 延长、T 波改变和T 波交替（T wave alternation，TWA），不同基因亚型患者的心电图表现也不尽相同，LQT1型表现为宽基而对称的T 波；LQT2 型则表现为双裂/切迹T 波，宽基、波幅低、不对称；LQT3 型常表现为心动过缓、ST 段延长和晚出现的窄而高的T 波[7]。LQTS 患者临床表现也变化多样，从无症状到心源性猝死均有可能，常见症状包括心悸、晕厥、癫痫发作及室颤、TdP 等恶性心律失常。LQTS 患者突变基因位点、年龄、种族和性别是影响疾病过程的重要因素。与LQT2 型和LQT3 型相比，LQT1 型突变基因携带者发生心脏事件（即晕厥、心脏骤停或猝死）的可能性较小；LQT2 型患者在产后发生心律失常的可能性较高。青春期前，男性LQT1 型患者心脏事件发生风险较高且发病早；青春期后，女性LQT2 型患者的心脏事件发生风险增加，尤其是妊娠期或产后[2-3，7]。

2.2 临床诊断LQTS 诊断主要根据患者临床症状、个人史、家族史、心电图、24 h 动态心电图（Holter）、运动负荷试验和基因筛查等进行综合判断。应了解患者是否有心悸、晕厥、室颤甚至TdP 病史以及发病年龄；是否存在相关疾病家族史，包括家族成员确诊为LQTS 或直系亲属中有30 岁前发生的不明原因心源性猝死；了解相关诱因，包括电解质紊乱、心肌病、发热或服用导致QTc 延长的药物等，某些抗心律失常药物、促胃动力药物、抗菌药物和麻醉精神类药物均可能诱发QTc 延长。促胃动力药如西沙比利和多潘立酮；抗菌药物如阿奇霉素、氯霉素和喹诺酮类；麻醉相关用药昂丹司琼；酚噻嗪类、丁酰苯类和洛哌丁胺类精神类药物都观察到明确的QTc 延长作用[8]。不同基因亚型的LQTS 患者可表现为不同触发因素，LQT1 型患者心脏事件多与剧烈体力活动（特别是游泳）或情绪应激有关；LQT2 型患者心脏事件的主要诱发因素包括惊吓、巨大噪音和情绪压力等，电话铃、闹钟声响及婴儿哭闹都可成为诱因[5]，LQT3 型患者心脏事件的发生常与窦性心动过缓有关，多在睡眠或休息期间出现TdP 等恶性心律失常[7]。

2.3 治疗原则为更好管理患者并指导后续治疗，基因分型、QTc 值、性别及18 岁之前发生心脏事件的次数等指标被用来进行LQTS 患者风险分层。极高风险患者在40 岁前首次发生心脏事件的风险超过80%，在药物治疗基础上常需要进行手术和（或）置入自动除颤仪等侵入性治疗；高风险患者40 岁前首次发生心脏事件的风险超过50%，在药物治疗的基础上可进行侵入性治疗；中风险患者40 岁前首次发生心脏事件的风险约30%～49%，需要β 受体阻滞剂等药物治疗；而低风险患者40 岁前首次发生心脏事件的风险低于30%，可改变生活方式或者药物治疗[5]。LQTS 患者的治疗目标是防止晕厥、猝死，避免发生恶性心律失常。健康生活方式对LQTS 患者尤为重要；无论是否有症状，LQTS 患者都应停用易引起QTc 延长或诱发电解质紊乱的药物；还应避免不同亚型的触发因素[9]。

β 受体阻滞剂是LQTS 患者主要和首选的治疗用药，不同基因亚型患者的疗效有差异，LQT1 型患者效果最好，而LQT3 型患者疗效较差[10]。有症状的LQTS 患者和静息QTc＞470 ms 的无症状患者均推荐β 受体阻滞剂以减少心脏事件发生[1]。不同剂型β受体阻滞剂的疗效也不尽相同，普萘洛尔、纳多洛尔和阿替洛尔的疗效优于美托洛尔[10]。氟卡尼、雷诺嗪和美西律等钠通道阻滞剂也可缩短QTc 值，美西律与β 受体阻滞剂联合使用可减少LQT3 型患者心脏事件的发生，对于LQT2 型患者也可作为缩短QTc值的辅助用药；但使用氟卡尼缩短QTc 值的同时，可能出现Brugada 样心电表型，诱发Brugada 综合征（一种遗传性心律失常疾病），故需谨慎使用。钙通道阻滞剂维拉帕米可抑制钙离子内流，从而抑制先天性LQTS 患者EAD 和肾上腺素诱导的室性心律失常的风险[11]。

LQTS 患者进行植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）置入的指征包括：（Ⅰ类推荐）曾有心脏骤停史；已服用足够剂量β 受体阻滞剂但仍反复出现伴心律失常的晕厥或室性心动过速；QTc＞500 ms 的无症状LQTS 患者；（Ⅱ类推荐）LQT2 女性患者和双突变的患者（例如JLN 综合征）；不能服用β 受体阻滞剂或存在高风险的患者[5]。无症状患者特别是未尝试过使用β 受体阻滞剂治疗的LQTS 患者通常不推荐ICD 治疗，而高危LQTS 患者如JLN 综合征或Timothy 综合征等高危人群以及有β 受体阻滞剂禁忌证的高危患者则建议进行预防性ICD 治疗[9]。自主神经系统在心脏活动中发挥重要作用，对反复室性心动过速需ICD 电击、虽使用β 受体阻滞剂但QTc 值仍大于500 ms、不能耐受β 受体阻滞剂的LQTS 患者，可考虑左心交感神经节切除术（left cardiac sympathetic denervation，LCSD），降低去甲肾上腺素对心脏的影响，从而降低LQTS 患者晕厥发作频率及心律失常风险[1-2]。尽管LQTS 遗传学发病机制研究取得了较大进展，但基因靶向治疗尚处于初级阶段，应用CRISPR/Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9）基因编辑技术建立LQTS 模型进行的靶向治疗研究，基于RNA 干扰（RNAi）技术以序列特异性方式沉默目标基因表达均被证实对LQTS 治疗有一定效果[3]，但仍有待进一步研究。

3 妊娠合并LQTS

3.1 妊娠对LQTS的影响妊娠期母体心血管系统将发生一系列适应性改变，雌、孕激素水平变化也对孕产妇心脏电生理过程产生影响，妊娠女性QTc会有一定延长，QTc 延长在双胎妊娠孕妇中更为普遍[12]，但通常保持在正常范围内。妊娠女性药代动力学改变可使某些药物延长QTc 的作用更加显著；妊娠期贫血、妊娠期高血压疾病和低钾血症等高危妊娠或内科合并症也可加重QTc 延长，这些因素可影响LQTS 患者妊娠期及产后心脏事件的发生风险[2]。研究显示，LQTS 患者妊娠期发生心脏事件的风险有所降低，而在产后9 个月内心脏事件风险增加2.7 倍，而危及生命的心脏事件风险则增加了4.1 倍[13]。LQT2 型患者产后9 个月心脏事件发生风险高于其他亚型LQTS 患者，产后精神压力增加、体力消耗、突然暴露于听觉刺激（如闹钟、电话铃声、婴儿哭闹声等）是可能的触发因素。哺乳期LQTS 患者的雌、孕激素水平降低，而泌乳素、缩宫素水平升高，会抑制Iks 导致QTc 动作电位时程（action potential duration，APD）延长，与心律失常风险增加有关[14]。

3.2 LQTS对母胎健康的影响KCNQ1 在调节妊娠期子宫平滑肌收缩功能和血管张力中有重要作用，LQT1 型孕妇可能发生子宫、胎盘血管功能障碍而增加流产、早产、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）和胎死宫内风险[14-15]，母体罹患无症状LQT1型可能是导致反复流产的潜在病因[16]。而其他基因亚型LQTS 孕妇发生胎儿窘迫、胎儿心律失常的风险也显著增加，妊娠期应进行个体化胎儿监测，并进行胎儿医学专家的专业咨询[13]。

为预防LQTS 孕妇出现致命性心律失常，妊娠期及产后应继续服用β 受体阻滞剂，同时避免使用与QT 延长相关的药物。孕妇服用β 受体阻滞剂可能与胎儿心动过缓、FGR、新生儿高胆红素血症及新生儿低血糖风险增高有关[13]，但并未增加胎儿先天畸形或心脏结构异常的风险[17]，即使β 受体阻滞剂对胎儿存在某些潜在风险，但对LQTS 孕妇获益更为显著，因此妊娠期及产后均建议继续服药。在β 受体阻滞剂中，阿替洛尔对胎儿生长影响较大，易发生新生儿低体质量，应尽量避免使用[15]；普萘洛尔和纳多洛尔有较高的安全性和有效性，后者被认为是LQTS 孕妇首选的β 受体阻滞剂[18]。由此可见，LQTS孕妇应加强胎儿生长趋势的监测，建议选择有新生儿救治能力的综合医院分娩，高危儿应尽早完善心电图、心脏彩色超声等相关检查，并动态监测血糖、胆红素水平等，同时做好基因检测必要性的告知。

LQTS 孕妇进行ICD 治疗的指征同非妊娠期患者，ICD 治疗在妊娠期间是安全的，尚无证据表明LQTS孕妇接受ICD 治疗后并发症发生风险增加，文献报道1 例LQT2 患者于妊娠20 周成功植入ICD，之后继续接受美托洛尔治疗，最终足月分娩了健康活婴[19]。置入ICD 的相关并发症包括导线断裂和血栓形成等[20]，因此接受ICD 治疗的LQTS 孕妇应在妊娠期进行产科、心脏科定期随诊，除了解心脏疾病、心脏功能和胎儿生长发育状况外，还应综合评估局部血栓形成及深静脉血栓栓塞症（deep vein thromboembolism，DVT）风险，开展个体化预防性治疗。

3.3 LQTS孕产妇临床管理要点妊娠期、产褥期均是LQTS 患者发生心脏事件的高风险期，特别是妊娠早期、产后早期性激素水平急骤变化易诱发危及生命的恶性心律失常，因此患有LQTS 的女性应在妊娠前、妊娠期和产褥期进行全面、谨慎而准确的评估，分析疾病风险、特定基因亚型危险因素，避免诱发心脏事件[12]。一个包括产科、心脏病学科、胎儿医学科、麻醉学科、护理学科和新生儿科在内的多学科团队对于LQTS 孕产妇的管理是必要的，应加强母胎监测。无论患者是否具有心脏不适主诉，以及是否服用β 受体阻滞剂，LQTS 孕妇胎儿生长发育状况和趋势的监测是妊娠期保健的重要内容。产前有创性诊断进行胎儿基因亚型检测，新生儿尽早进行心电图检查，必要时进行基因检测均有助于子代LQTS的早期诊断与高危因素识别[13]。LQTS 孕妇应通过谨慎而全面的评估以选择适宜分娩方式，尚无证据显示哪种分娩方式更具优越性[13]。缩宫素普遍用于妊娠晚期催引产过程及产后出血的常规性预防，但该药有延长QTc、诱发心律失常风险，LQTS 孕产妇应尽可能避免使用[14]，如必须应用，小剂量肌内注射的风险低于静脉滴注[12]。分娩后，每个产前暴露于β 受体阻滞剂的新生儿至少应监测2～3 d（纳多洛尔至产后5 d），观察是否存在呼吸抑制、心动过缓、低血糖或病理性黄疸等[15]。LQTS 患者中，特别是LQT2 型患者，产后9 个月内发生恶性心律失常风险显著增加，应密切随访，加强监测，除继续β 受体阻滞剂治疗外，至少每1～2 周进行1 次心电图检查；患者亲属应承担更多的照顾责任，避免LQTS 患者产后因精神压力大、情绪波动、疲倦和婴儿哭闹刺激等触发因素诱发恶性心律失常[13]。

4 结语

LQTS 是一种易发生恶性心律失常的疾病，LQTS患者应避免相应的触发因素、积极药物治疗以减少危及生命的心脏事件的发生。LQTS 这种少见而隐匿的遗传性心脏疾病可与妊娠互相影响，妊娠及产褥期女性多器官、多系统的适应性变化可成为诱因引发恶性心脏事件，甚至危及母婴生命安全。因此，LQTS 患者的孕前咨询、孕产期及产褥期多学科团队的联合评估与诊治将有助于保障围生期安全。对LQTS 孕产妇整个围生期过程进行个体化的临床管理以及选择合理的药物或者手术治疗方案，才能够更加有效地预防LQTS 孕产妇心脏事件的发生以及减少疾病本身和治疗用药对胎儿的影响，保障LQTS患者围生期安全。深入研究妊娠合并LQTS 患者的临床管理及诊治方案对保障母婴安全有重要意义。