益气健脾解毒方治疗中晚期胃癌疗效及对免疫功能和不良反应的影响

胡 玥，吴存恩，邵 杰，张 力

(南京中医药大学附属医院/江苏省中医院，江苏 南京 210000)

胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，中国胃癌发病率占全世界的41%，病死率占全世界的35%[1]。胃癌起病隐匿，早期症状不典型，多数确诊时已发展至中晚期，错过最佳手术时机，故化疗是中晚期患者的主要治疗手段。XELOX方案(卡培他滨联合奥沙利铂)是治疗中晚期胃癌的含铂类抗癌方案，可以延长患者生存期，但是不良反应明显，会影响患者的免疫功能及生活质量[2]。近年中医药的多靶点作用受到临床关注，中药联合化疗治疗中晚期胃癌显示出了独特的优势，不仅可以改善患者预后，提高疗效，还能减轻化疗带来的不良反应[3-4]。根据众多医家的经验，总结中晚期胃癌的病机主要在于脾胃虚弱、气滞血瘀、癌毒内蕴，治当扶正祛邪、补气健脾、解毒消积。本研究探讨了益气健脾解毒方辅助XELOX方案治疗中晚期胃癌的疗效，并评估其对免疫功能和化疗不良反应的影响。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合《胃癌诊疗规范(2011年版)》[5]所制定的胃癌诊断标准，经病理组织学诊断确诊，根据国际抗癌联盟胃癌TNM标准分型，符合Ⅲ～Ⅳ期者；②中医诊断依照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]对胃癌的辨证标准，符合脾胃虚弱、癌毒蕴结证：纳少，恶心，腹胀，大便偏溏，上腹隐痛或刺痛，有肿块，面色无华，舌质暗紫而淡，脉多濡或细；③年龄18～80岁；④无明显恶病质，身体状况良好；⑤无心、脑、肝、肾等重要脏器器质性病变；⑥生存期预计≥3个月；⑦Karnofsky 评分≥60分；⑧病例资料完整。

1.2排除及剔除标准 ①伴有除胃部以外部分原发恶性肿瘤者；②距上次化疗时间在6个月内者；③经检查或既往病史显示凝血功能异常者；④伴感染性疾病、自身免疫疾病者；⑤处于妊娠、哺乳期者；⑥精神障碍或接受精神药物治疗者；⑦对中药或化疗方案存在禁忌证，或因不良反应中途退出者；⑧受试期间失访、失联者。

1.3一般资料 本研究采取前瞻性、随机对照方法，经江苏省中医院伦理委员审查批准(2019NL-137-02)，基于受试对象自愿原则，签订知情同意书，共纳入2020年6月—2021年12月在江苏省中医院治疗的Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者84例。84例受试者依照住院编号排序，由电脑生成随机数字表，去掉相同数字，由第三方负责揭盲，按照1∶1比例分为对照组和观察组各42例，2组性别、年龄、肿瘤分期、肿瘤分化程度、Karnofsky评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者基线资料比较

1.4治疗方法 对照组给予XELOX方案化疗(21d为1个周期，连续治疗4个周期)：卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024)1 000 mg/m2口服，2次/d，第1～14天；奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040817)130 mg/m2静脉滴注，第1天。观察组在XELOX方案化疗基础上口服益气健脾解毒方汤剂，组方：黄芪30 g，太子参、炒白术、女贞子、熟地、茯苓、枸杞子、莪术、白花蛇舌草、龙葵各15 g，当归、菟丝子、佛手、苍术各10 g，甘草6 g。1剂/d，以上诸药经水煎取汁400 mL，分早晚2次各温服200 mL，连续服用4个周期。

1.5观察指标

1.5.1中医症状积分 对2组患者治疗前后食少纳呆、恶心、腹胀、大便偏溏、上腹隐痛或刺痛症状进行评分，每项症状依照无、轻度、中度、重度分别记为0分、2分、4分、6分，得分越高提示症状越严重[6]。

1.5.2血清指标 采集2组患者治疗前后空腹外周静脉血，采用酶联免疫吸附分析法检测血清白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-6(IL-6)水平，采用化学发光法检测血清糖类抗原125(CA125)、糖类抗原199(CA199)水平。

1.5.3实体瘤疗效 参照《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[7]评定2组肿瘤治疗效果，完全缓解：目标病灶消失，且病情稳定4周以上；部分缓解：目标病灶的最大径间之和减少≥30%；疾病稳定：目标病灶的最大径间之和减少不足30%；疾病进展：目标病灶的最大径间之和增加≥20%，或出现1个及以上新病灶。客观缓解=完全缓解+部分缓解，疾病控制=完全缓解+部分缓解+疾病稳定。

1.5.4抗癌药物不良反应 根据美国国立癌症研究所对抗癌药物毒副反应分级标准(NCICTCAE 4.0.3)[8]，对2组患者用药期间胃肠道反应、白细胞减少、肝肾损伤等不良反应发生情况进行分级评估，Ⅰ～Ⅱ级为轻度不良反应，Ⅲ～Ⅳ级为中重度不良反应。

2 结 果

2.12组中医症状积分比较 治疗4个周期后，2组食少纳呆、恶心、腹胀、大便偏溏、上腹隐痛或刺痛积分均显著低于治疗前(P均<0.05)，且观察组各项积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者中医症状积分比较分)

2.22组免疫功能指标比较 治疗4个周期后，观察组血清IL-2、IFN-γ水平均显著高于治疗前及对照组(P均<0.05)，IL-4、IL-6水平均显著低于治疗前及对照组(P均<0.05)；对照组IL-2、IFN-γ水平均显著低于治疗前(P均<0.05)，IL-4、IL-6水平均显著高于治疗前(P均<0.05)。见表3。

表3 2组Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者免疫功能指标比较

2.32组血清肿瘤标志物水平比较 治疗4个周期后，2组血清CA125、CA199水平均显著低于治疗前(P均<0.05)，且观察组均显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.42组实体瘤疗效比较 治疗4个周期后，观察组的客观缓解率与疾病控制率均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表5。

表5 2组Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者治疗4个周期后实体瘤疗效比较 例(%)

2.52组不良反应发生情况比较 观察组的胃肠道反应和肝肾损伤程度均明显轻于对照组(P均<0.05)。见表6。

表6 2组Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

目前，针对不能手术的中晚期胃癌患者的治疗方案以全身化疗为主，其中XELOX方案是由美国国立综合癌症网络(NCCN)所推荐的一线化疗方案，给药方便，抗肿瘤效果明确，药物不良反应相对较少[9]。但长时间使用含铂类的抗癌药物都会产生较为严重的胃肠道毒性和药物性肝损害[10-11]，影响治疗、机体免疫功能及预后，因此如何增效减毒、提高机体免疫力一直是临床探讨的问题。

中医学认为胃癌病机多以脾虚为本，癌毒为标，乃本虚标实之证；疾病发生多与正气虚弱相关，正所谓“正气内存，邪不可干”，“正气不足”，则“邪气居之”，患者素体不足，邪气易袭，又有饮食不调，或外邪入侵，易损及脾胃，以致中气不足，脾胃虚弱；水谷运化失司，则气血生化乏源，痰湿邪毒内蕴，日久为癌毒，停积于胃，发为胃癌；此外，化疗药物可损耗正气，加重脾胃亏虚、气血不足等，致癌毒内结愈剧[12-14]。笔者根据患者的病机特点，结合各医家的经验，自拟益气健脾解毒方治疗该病。方中太子参味甘、微苦而性平，入脾、肺两经，能补气健脾，专治脾气虚弱、胃阴不足之证；黄芪味甘而性温，入肺、脾经，可补中益气，与太子参配伍扶正助运。白术益气健脾、燥湿利水；茯苓药性平和，味甘能补，味淡能渗，不仅利水不伤正气，还可扶正固本；苍术能祛湿浊，健脾和胃；佛手疏肝解郁、理气和中、燥湿化痰；上述四药共奏理气健脾、燥湿化痰之功效。熟地补血养阴、填精益髓，为养血补虚之要药；当归可补血活血、益气补中，主血虚诸证；菟丝子可补肾益精，为平补阴阳之要药；枸杞子滋补肝肾，为平补肾津肝血之品；女贞子为补肝益肾之良药，还能养阴扶正；以上诸药可滋水涵木，益精生髓，补益先、后天之本。而太子参、茯苓、白术、当归与熟地又为八珍汤之基础方，能调节机体免疫功能和改善机体造血功能[15]。方中白花蛇舌草清热解毒、消肿散结、利湿消痈；莪术既入血分又入气分，能破血散瘀，消癥化积，行气止痛；龙葵可清热解毒，活血消肿；上述三味中药的活性成分能多途径激活免疫系统，抑制炎症反应，具有明显抗肿瘤作用[16-18]。纵观全方，具有补气固表、理气健脾、补肾生髓、解毒散结之功。本研究治疗结果显示，与对照组比较，观察组食少纳呆、恶心、腹胀、大便偏溏、上腹隐痛或刺痛症状改善更明显，疾病客观缓解率与疾病控制率更高，胃肠道反应和肝肾损害更轻。提示加用益气健脾解毒方治疗有增效减毒作用。

炎症免疫失衡已被列为癌症的第七种特征，对肿瘤的发生、发展、侵袭及转移均有影响[19]。IFN-γ、IL-2是介导机体细胞免疫功能的细胞因子，由Th1细胞所分泌，参与多种免疫细胞的分化[20-21]；IL-4、IL-6主要由Th2细胞分泌，可抑制机体免疫应答，能诱发炎症反应，并参与肿瘤的发生、发展和转移[22]；Th1/Th2型细胞因子动态平衡一旦被打破，Th2型细胞因子占据主导地位，则会抑制机体免疫功能，诱发炎症反应，从而造成机体抗肿瘤能力下降，促使肿瘤细胞出现免疫逃逸现象[23]。李恒等[24]研究认为，益气健脾活血汤可通过调节Th1/Th2平衡，改善晚期胃癌患者细胞免疫功能，抑制炎症反应，从而达到提高化疗效果，延缓病情发展的目的。本研究中，对照组血清IFN-γ、IL-2水平降低，血清IL-4、IL-6水平升高，说明化疗可造成机体炎症免疫失衡；观察组的血清IFN-γ、IL-2水平高于对照组，血清IL-4、IL-6水平低于对照组，说明益气健脾解毒方可明显改善胃癌XELOX化疗患者免疫失衡。

肿瘤标志物的检测被广泛应用于肿瘤的辅助诊断、治疗指导和预后预测中，其中CA125是一种大分子的糖蛋白，在肿瘤筛查、治疗反应评价、预后评估和复发监测领域中的应用价值较高[25]。CA199属于胃肠癌相关抗原，血清CA199含量与胃癌分期和是否伴有转移均呈正相关，对胃部肿瘤的诊断和预测生存期均具有较高应用价值[26]。本研究中，治疗后观察组的血清CA125、CA199水平均低于对照组，客观证实加用益气健脾解毒方可控制胃癌进展。

综上所述，XELOX化疗联合益气健脾解毒方治疗可明显减轻中晚期胃癌患者的临床症状，改善机体免疫功能，促进病情缓解，并能明显减轻化疗不良反应，分析与中药组方的多途径作用有关，说明合理应用中药具有积极意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。