氧化应激与糖尿病周围神经病变的机制研究进展

吕培然 裴建 高正 沈雪勇 邓海平

【摘要】 糖尿病周围神经病变是糖尿病主要并发症之一，以神经受损为主要病理改变，其发病机制与氧化应激反应关系密切。文章综合近年来的研究成果，总结阐述氧化应激参与糖尿病周围神经病变的作用机制。

【关键词】 氧化应激 糖尿病周围神经病变 发病机制

Research Progress on the Mechanism of Oxidative Stress and Diabetic Peripheral Neuropathy/LYU Peiran， PEI Jian， GAO Zheng， SHEN Xueyong， DENG Haiping. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： -188

[Abstract] Diabetic peripheral neuropathy is one of the main complications of diabetes， with nerve damage as the main pathological change， and its pathogenesis is closely related to oxidative stress response. Based on the research results of recent years， the mechanism of oxidative stress in diabetic peripheral neuropathy is summarized.

[Key words] Oxidative stress Diabetic peripheral neuropathy Pathogenesis

First-author’s address： Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.046

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病主要并发症之一。近30年来，我国糖尿病患病人数还在逐年增长，以老年人居多。确诊糖尿病后，随着年龄增长，10年内患者出现糖尿病周围神经病变率高达30%[1]。临床上常见的糖尿病周围神经病变症状有感觉障碍和肢体改变。感觉障碍表现为肢端出现麻木、疼痛、袜套样感觉、烧灼感等[2-3]。肢体改变可见关节变形、皮肤溃烂等。现代研究认为，糖尿病周围神经病变是多个因素综合作用的结果，主要发病部位在神经，发病原因与氧化应激反应关系密切，可直接或间接导致DPN[4-6]。

1 氧化应激反应

氧化应激是由于机体衰老或者病变，氧化与抗氧化能力之间失衡，产生过多机体活性氧基团（reactive oxygen species，ROS）。ROS导致线粒体DNA表达受损，此时DNA修复酶多聚ADP核糖聚合酶-1（poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1）被激活，这种酶抑制糖酵解关键酶3-磷酸甘油醛脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，GAPDH）的作用，导致糖酵解途径上游糖化物大量堆积，激活下游多种糖代谢途径[7]。ROS和二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）能够激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途径。PKC是丝氨酸/苏氨酸激酶与蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和蛋白激酶G（protein kinase，PKG）共同组成的，是神经因子信号转导的主要介质，同时也是血管内皮细胞的增殖、分化、凋亡、转换等生理过程的关键调节因子[8]。DAG-PKC途径影响一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成[9]，导致周围血管功能紊乱甚至凋亡，参与加深糖尿病周围神经病变的发展。

2 氧化应激合并多元醇信号通路激活

随着糖尿病周围神经病变患者年龄的加深，葡萄糖大量的堆积氧化，并且刺激血管内皮超氧化物过度产生，线粒体功能出现异常，刺激细胞内多元醇信号通路激活，导致神经细胞受损[10]。兴奋的多元醇通路伴随激活醛糖还原酶（aldose reductase，AR），进而引起抗氧化剂谷胱甘肽（glutathione，GSH）合成的不足[11]，导致机体清除过氧化物障碍，又进一步加深糖尿病并发症[12]。

AR和山梨醇脫氢酶（sorbitol dehydrogenase，SDH）共同参与多元醇通路。正常血糖情况下，大部分葡萄糖被催化分解为6-磷酸葡萄糖，只有极少部分葡萄糖进入多元醇信号通路，但长期高血糖状态下，AR异常兴奋，激活多元醇通路。由AR催化多余的葡萄糖合成山梨醇[13]，山梨醇又通过山梨醇脱氢酶的作用生成果糖，这二者在细胞膜内聚集后形成高渗状态，导致细胞形态功能受损甚至水肿坏死[14]。长期的水肿影响神经细胞摄取肌醇的能力，使得Na+-K+-ATP酶活性降低，神经细胞也因此能量减少[15]，周围神经组织信号传导受损。

3 氧化应激与糖基化产物

糖基化产物（advanced glycation end products，AGEs）是指体内无法正常代谢的葡萄糖、还原糖等与体内大分子蛋白质发生反应而生成的化合物，除患者外，正常人体内也会产生[16]。葡萄糖、木糖等还原糖的醛基或酮基与蛋白质等大分子物质发生褐变，生成大量糖基化产物[17]。

研究发现，氧化应激反应与糖基化产物共同作用于DPN的发生发展。糖代谢异常情况下，过多AGEs附着在血管壁上，AGEs通过与内皮细胞表面的AGEs受体（RAGE）结合，诱发一系列的活性氧物质和炎性因子释放。导致周围血管硬化、变形、供血不足，进一步的损伤外周神经[18]。

AGEs的堆积直接破坏神经纤维[17]，不仅如此，联合氧化应激反应后，激活核因子κB（NF-κB）信号途径。NF-κB控制众多基因的表达[19]，基因Homeobox（Hox）中HoxA9EC增强心血管系统，而AGEs会下调HoxA9EC的表达并增加NF-κB的表达，诱导血管细胞功能障碍[20]，这也是糖尿病患者出现心脑血管疾病的原因之一。

4 氧化应激干预免疫调节

氧化应激反应激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP），PARP参与内皮细胞中NF-κB信号通路激活，调控包括白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、TNF-α、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、生长因子和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）等的表达，诱导其向血管壁黏附[21]，破坏周围血管，导致周围神经缺血性坏死甚至直接损伤神经细胞[22]。

其中白介素通过抑制MAPK/ERK信号通路阻碍神经元放电，影响信号传导[23]。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达上调，从而增加神经痛觉、温度觉过敏。联合TNF-α后破坏血管功能并加重胰岛β细胞的破坏和损伤[24]。

5 氧化应激诱导神经细胞因子凋亡

氧化应激诱导的雪旺细胞凋亡在DPN研究中越来越受到关注。雪旺细胞是一种形成周围神经髓鞘的神经胶质细胞，能够支持、保护轴突正常代谢，并且对受损的神经纤维进行修复[25]。DPN患者长期处于高糖应激状态，雪旺细胞中的活性氧簇数量增加导致线粒体损伤，神经生长因子（nerve growth factor，NGF）分泌减少，患者血糖和神经均受影响，特别是有髓纤维数目减少，严重损害了患者感觉功能[26-28]。不仅如此，氧化应激导致细胞质嵌膜蛋白小窝蛋白-1（caveolin-l，Cav-1）减少，成熟的雪旺细胞脱髓鞘，加速DPN的发生。

6 氧化应激参与脂代谢异常

氧化应激机制参与脂代谢异常的发生，脂质代谢紊乱的糖尿病患者血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平较低，抗氧化能力下降[29]。脂代谢功能异常可直接或间接导致神经细胞结构和功能损害[30]。脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）是一类非血红素铁蛋白的多功能酶，特别是5-LOX能够催化神经组织中花生四烯酸（AA）生成内源性抗炎脂类介质脂氧素（lipoxin，LXS）和致炎脂类介质白三烯（leukotrienes，LTS），脂氧合酶打破了抗炎和致炎的平衡，炎性反应最终会导致周围神经受累[31]。

不仅如此，氧化应激反应联合脂代谢异常，共同作用于血管内皮细胞，氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）可引起血管内皮细胞损伤，导致周围血管病的发生[32-33]，从而引起神经细胞缺血性坏死。

7 氧化应激与维生素缺乏

近年来的研究表明，维生素能够增进机体抗氧化能力。DPN人群中，尤其是老年患者普遍存在维生素D缺乏症[34-35]。维生素D在人体内有抗炎、抗氧化、调节细胞多元醇途径、维持细胞正常功能等的作用[36-37]。并能通过降低氧化物酶体增殖物激活受体-α（peroxisome proliferator activated receptors-α，PPAR-α）和肉碱棕榈酰转移酶-1（carnitine palmitoyltransferase-1，CPT-1）的表达，降低甘油三酯水平，保护受损的血管神经[38]。

维生素B12由金属钴和许多酰氨基组成，能降低细胞内ROS水平[39]，修复受损的周围神经，提高神经传导速度[40]，是一种常用的抗氧化神经保护药。不仅如此，研究表明维生素E或许可以通过降低糖尿病患者血清中丙二醛的水平，减轻氧化压力[41]。

本文就氧化应激反应与糖尿病周围神经病变的发病机制进行综述，从以上几个方面进行探讨后发现，氧化应激与糖尿病周围神经病变的发病机制关系密切。临床上，糖尿病周围神经病变的患者逐年增加，应用抗氧化剂也取得了一定的疗效，但现如今，糖尿病周围神经病变的发病机制并没有完全明确，仍需要更多大样本高质量的证据来开辟更多的治疗思路。有报道称核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）基因可調节多种抗氧化酶活性，以核因子（NF）-E2相关因子为核心的Nrf2/ARE信号通路是一条重要的内源性抗氧化应激通路，并与丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPKs）信号通路联合参与机体氧化调控。这在今后研究糖尿病周围神经病变发病机制中，可成为一个新的思考方向。

参考文献

[1]中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会.糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].全科医学临床与教育，2019，17（2）：100-103，107.

[2] BURGESS J，FRANK B，MARSHALL A，et al.Early Detection of Diabetic Peripheral Neuropathy： A Focus on Small Nerve Fibres[J].Diagnostics，2021，11（2）：165.

[3] GORDON S，PALLAI S，DINESH S，et al.A new look at painful diabetic neuropathy[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2018，144（10）：177-191.

[4]宋娜，苏东峰，高宇，等.氧化应激及免疫炎性相关指标与2型糖尿病周围神经病变的相关性分析[J].实用预防医学，2019，26（5）：626-629.

[5]郭宇鑫，王利莹，李逸潇，等.糖络宁对糖尿病大鼠周围神经病变氧化应激相关通路的影响[J].北京中医药，2018，37（11）：1018-1021.

[6]武钰翔，顾洪斌，朱平，等.临床氧化应激指标与糖尿病周围神经病变的相关研究[J].中华老年多器官疾病杂志，2018，17（8）：573-577.

[7]吴金梅，范颖，刘倩，等.基于PI3K/Akt信号通路探讨黄芪葛根配伍对糖尿病大鼠骨骼肌糖代谢的影响[J].辽宁中医杂志，2019，46（6）：1308-1311.

[8] PREETHA R M R，ANUPAMA N，SREELEKSHMI M，et al.

Chlorogenic acid attenuates glucotoxicity in H9c2 cells via inhibition of glycation and PKC α upregulation and safeguarding innate antioxidant status[J].Biomedicine & Pharmacotherapy，2018：467-477.

[9] QIN W，REN B，WANG S.Apigenin and naringenin ameliorate PKC βⅡ-associated endothelial dysfunction via regulating ROS/caspase-3 and NO pathway in endothelial cells exposed to high glucose[J].Vascular Pharmacology，2016：39-49.

[10]廖凯斌，李潮生.高血糖对血管内皮细胞损伤机制的影响[J].医学综述，2019，25（11）：2128-2132.

[11]吴融花，吴鹤，张晓健.醛糖还原酶抑制剂APPA治疗糖尿病肾病的机制研究[J].医学临床研究，2020，37（7）：1076-1079.

[12] OLANIYAN O O，OSADOLOR H B.Erythrocyte G6PD activity and GSH level as risk factors for vascular complications among type 2 diabetics in Osogbo， Nigeria[J].Alexandria Journal of Medicine，2019，55（1）：95-99.

[13] MARTA S P，LUCIA K，KAROL S，et al.Triglyceride-lowering effect of the aldose reductase inhibitor cemtirestat-another factor that may contribute to attenuation of symptoms of peripheral neuropathy in STZ-diabetic rats[J].Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology，2020，393（4）：651-661.

[14] TAKAHIRO A，NAOKI K，NAOYA M，et al.Accumulation of sorbitol in the sciatic nerve modulates circadian properties of diabetes-induced neuropathic pain hypersensitivity in a diabetic mouse model[J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2018，503（1）：181-187.

[15]楊鑫伟，姚伟洁，史浩田，等.糖痹康对DPN大鼠山梨醇通路的影响[J].北京中医药，2016，35（1）：45-48.

[16] SHO-ICHI Y，TAKANORI M.Advanced Glycation end Products，Oxidative Stress and Diabetic Nephropathy[J].Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2019：3.

[17] DA S C B J，DE M B C，GUINAMI T S，et al.Diabetes distress and advanced glycation end products in type 2 diabetic patients[J].Diabetology and Metabolic Syndrome，2019.

[18]王刚，孙澎，李娟，等.晚期糖基化终产物受体在2型糖尿病伴慢性牙周炎大鼠牙龈组织内皮细胞中的表达[J].口腔疾病防治，2019，27（7）：428-434.

[19] Michalani M L E，Passarelli M，Machado U F.Effect of glycated albumin in the expression of glucose transporter GLUT4 in adipocytes： Potential participation of transcription factor NF-κB[J].Diabetologia，2018：S224-S225.

[20] ZHU Q，LI D，HE Y.Advanced Glycation End-Products Downregulate HoxA9EC through Activation of Nuclear Factor Kappa B by Reciprocal Interaction（Article）[J].Journal of Vascular Research，2017，54（4）：226-234.

[21] ÖZKALAYCı F，GÜLMEZ Ö，UĞUR-ALTUN B，et al.The Role of Osteoprotegerin as a Cardioprotective Versus Reactive Inflammatory Marker：the Chicken or the Egg Paradox[J].Balkan Medical Journal，2018，35（3）：225-232.

[22]张颖，简娇敏，娄晓丽，等.糖尿病周围神经病变患者多伦多神经症状评分与炎症状态的相关性研究[J].中国糖尿病杂志，2019，27（5）：352-356.

[23]陈宾.MAPK/ERK信号通路在大鼠视神经损伤后小胶质细胞活化中的作用及机制研究[J].卒中与神经疾病，2018，25（4）：427-430.

[24]莫翠瑶，章毅，杨静，等.不同糖耐量水平人群胰岛素抵抗与RAAS及MCP-1的相关性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2019，17（24）：3886-3889.

[25]姚阳，车敏，滕松龄，等.miR-124在大鼠坐骨神经损伤后的表达及对雪旺细胞增殖与迁移的影响[J].解剖科学进展，2020，26（2）：158-161.

[26]朱晓巍，徐湘，徐清田，等.人血清睫状神经营养因子水平与2型糖尿病的关系[J].南京医科大学学报（自然科学版），2016，36（11）：1362-1367.

[27]张松，黄英如，石一峰，等.内源性神经营养因子促进冷冻保存大鼠坐骨神经异体移植后神经再生的作用[J].中国康复理论与实践，2020，26（4）：407-422.

[28]高变娥，姚伟洁，杨鑫伟，等.糖络宁对DPN大鼠和雪旺细胞内质网应激PERK通路的影响[J].中国实验方剂学杂志，2018，24（4）：115-123.

[29]王荣，杨宽，罗倩，等.亚麻籽木酚素对高血脂症大鼠血脂和抗氧化作用研究[J].中国粮油学报，2020，35（3）：133-138.

[30]暴鹏，李雪，孙丽莎，等.温阳固本汤对糖尿病神经病变大鼠NGF及BDNF表达、脂代谢和坐骨神经超微结构的影响[J].山西医科大学学报，2019，50（10）：1446-1452.

[31] XANTHIPPI A T，KALLIOPI D K，FOTIS S T，et al.

Assessment of association between lipoxygenase genes variants in elderly Greek population and type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes and Vascular Disease Research，2018，15（4）：340-343.

[32]陈硕，杜鹃.氧化低密度脂蛋白对大鼠血管内皮依赖的舒张功能的损伤及其机制[J].安徽医科大学学报，2020，55（2）：259-262.

[33]官俏兵，杨毅，郭丽，等.丁苯酞通过内质网应激途径抑制氧化低密度脂蛋白诱导血管内皮细胞凋亡的影响[J].中国临床药理学与治疗学.2019，24（4）：397-402.

[34] MADDALONI E，CAVALLARI I，NAPOLI N，et al.Vitamin D and Diabetes Mellitus[J].Frontiers of Hormone Research，2018，50（1）：161-176.

[35]云灿琴.初诊2型糖尿病患者血清25（OH）D水平特点及与HOMA-IR、胰岛β细胞功能的关系研究[J].湖南师范大学学报（医学版），2020，17（2）：99-102.

[36]燕小宁.活性维生素D拮抗糖尿病胰岛β细胞炎症反应作用机制研究[J].中国医药科学，2019，9（17）：55-58，62.

[37] SANTOS G C，ZEIDLER J D，PÉREZ-VALENCIA J A，et al.

Metabolomic Analysis Reveals Vitamin D-induced Decrease in Polyol Pathway and Subtle Modulation of Glycolysis in HEK293T Cells[J].Scientific Reports，2017，7（1）：9510.

[38]刘贝贝，阳琰，李琪，等.1，25二羟基维生素D3对2型糖尿病大鼠肝脏中维生素D受体、脂联素受体2、过氧化物酶体增殖物激活受体αmRNA表达及甘油三酯含量的影响[J].中国糖尿病杂志，2018，26（1）：55-58.

[39] CHATTOPADHYAY S，KHATUN S，MAITY M，et al.

Association of Vitamin B12，Lactate Dehydrogenase， and Regulation of NF-κB in the Mitigation of Sodium Arsenite-Induced ROS Generation in Uterine Tissue by Commercially Available Probiotics[J].Probiotics and Antimicrobial Proteins，2019，11（1）：30-42.

[40]吴敏，张慧，李征锋，等.热敏灸合维生素B12穴位注射治疗糖尿病周围神经病变的临床应用[J].江西中医药大学学报，2017，29（3）：62-64，86.

[41]庞晓宁，何曉一，刘彦君.维生素E对2型糖尿病视网膜病变患者血清丙二醛水平的影响[J].中国医药，2018，13（9）：1346-1349.

（收稿日期：2021-05-13） （本文编辑：张爽）