大气污染对心血管和呼吸系统影响效应及机制的研究进展

曹寒，李冰潇，刘晓慧，张玲

目前大气污染日趋严重，已成为全球共同关注的环境问题。据世界卫生组织（WHO）估算，全球92%的人口生活处于空气质量超标地区。2015年，全球疾病、伤害和危险因素负担研究（GBD）已将空气污染确定为增加全球疾病负担的第4位危险因素。近30年来，随着我国城市化和工业化的快速推进，能源消耗飞速增加，我国已成为全球大气污染最严重的国家之一。2019年全国337个地级及以上城市中，有180个（53.4%）城市空气质量超标，PM2.5年均浓度为36 μg/m3，超出WHO浓度限值（10 μg/m3）3倍以上。全国约有124万死亡归因于大气污染，其中90.3%的死亡归因于PM2.5污染[1]。人体心血管和呼吸系统对大气污染尤为敏感，大气污染对上述系统的影响机制及效应是环境与健康研究领域的热点问题。本文从大气污染相关致病机制假说出发，系统汇总大气污染对心血管和呼吸系统的生理指标、代谢危险因素和疾病的影响效应。

1 大气污染相关致病机制假说

1.1 代谢活化大气颗粒物（PM）成分复杂，是金属污染物、有机污染物等有毒污染物的载体，通过呼吸道进入机体后，被肺泡上皮细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等靶细胞吞噬吸收。其中多环芳烃等有机污染物可诱导细胞色素P450相关的Ⅰ相代谢酶（如CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2E1和CYP2F1等）及Ⅱ相代谢酶（如NQO1、ALDH3A1和EPHX1等）的产生，代谢活化有机污染物，产生亲电子的代谢中产物，干扰细胞内部的稳态平衡，从而对细胞产生多种毒害作用[2]。

1.2 氧化应激损伤大气污染物诱导氧化应激与损伤被认为是其引发疾病的重要毒理机制。PM表面有一定的自由基，可吸附有机污染物，进入机体后可被代谢活化；此外，其吸附的金属污染物发生芬顿反应，干扰氧化酶活性，从而使细胞内活性氧升高[3,4]。另一方面，PM和其他气态污染物还可损害细胞的抗氧化系统，降低其抗氧化能力：改变细胞内SOD、CAT和GSH-Px等抗氧化酶的表达，并降低上述酶的活性；降低细胞内G6PD、GR、GPx和PTPase等谷胱甘肽代谢酶的活性，导致细胞内总巯基（SH）水平下降；使其他氧化酶（如对氧磷酶、髓过氧物酶及血红素氧化酶等）的活性异常[5,6]。污染物引起细胞内活性氧升高和抗氧化能力降低，均会破坏细胞内稳态环境，额外的活性氧从而与细胞内的生物大分子（如膜脂、蛋白质及DNA等）反应，进而损害其正常的结构与功能，引起一系列的毒性效应，最终引发疾病[7]。

1.3 系统炎症反应大气污染物通过激活炎症信号通路，促进炎症因子的表达和释放，诱导炎症细胞浸润，引起相应组织的炎症损伤和结构改变，从而影响靶器官的正常生理功能，导致疾病的发生。污染物还可通过引发血管内皮损伤，内皮细胞释放黏附因子，引起巨噬细胞等炎性细胞浸润，导致血管壁组织慢性炎症[8]。此外，局部慢性炎症导致的白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）升高，还能诱导炎症级联反应[9]。IL-6和TNF-α的协同作用，可诱发血管内皮细胞的表型改变，激活血管内皮细胞，促进组织因子表达并激活外源性凝血系统，还能促使中性粒细胞产生内源性血小板活化因子，导致内源性凝血系统的改变，造成机体凝血稳态失衡，引发广泛的微血栓形成，从而引发一系列疾病[9]。污染物通过改变CC-趋化因子受体2（CCR2）信号通路的作用，引起内脏脂肪组织炎症，从而导致肝细胞的脂代谢和骨骼肌的糖代谢紊乱，诱发胰岛素抵抗，参与糖尿病的发生[10]。

1.4 免疫系统失衡大气污染物还可干扰机体免疫系统，使血液中正常的免疫球蛋白（如IgA、IgG、IgM和IgE等）、T淋巴细胞（如CD4T淋巴细胞、CD8T淋巴细胞和CD4/CD8淋巴细胞）以及免疫细胞的表面受体（如共刺激分子及TLR受体等）表达方式发生改变，使机体正常的非特异性及特异性免疫受到损伤，从而诱发疾病[11]。长期暴露于PM，可活化嗜碱粒细胞，使IgE表达升高，促进肺慢性阻塞性疾病、慢性支气管炎及哮喘等疾病的发生发展[12]。PM通过改变单核细胞表面共刺激分子的表达，从而影响免疫细胞的正常活化，参与糖尿病的发生[10]。

1.5 自主神经功能紊乱大气污染物或其可溶性成分触发机体氧化应激反应，释放活性氧自由基，进而导致系统炎症反应，升高血液循环中CRP、IL-6和纤维蛋白原等炎症因子的浓度。炎症因子通过细胞因子途径，导致副交感神经作用减弱以及交感神经作用的代偿性激活，引起心率和血压的改变[13]。大气污染物或其可溶性成分也可对组织器官造成直接损害，干扰自主神经功能[14]。

1.6 表观遗传学改变近年来越来越多的证据表明，DNA甲基化和miRNA表达异常等表观遗传学改变是环境诱导修饰的重要靶点。研究发现，大气PM2.5和NO2暴露可能通过改变DNA甲基化水平影响基因表达，从而引起健康损害效应[15]。此外，已有研究表明PM2.5、黑炭和硫化物可影响miR-125a-5p和miR-199a/b的表达量[16,17]。miR-125a-5p与冠心病的易感性有关，可在冠心病急性期稳定增高[18]。miR-199a/b被证实在心血管疾病的发生发展中起到重要作用，可能在心肌细胞自噬过程中的起到关键调控作用，影响心血管疾病的易感性[19]。

2 大气污染与心血管系统

2.1 大气污染与心血管疾病心血管系统对大气污染暴露效应尤为敏感。大量流行病学证据表明，大气污染暴露与心血管疾病（CVD）死亡率和发病率的增加密切相关。一项基于全球24个国家652个城市长达30年的时间序列研究显示，PM2.5和PM10短期暴露与CVD死亡呈正相关[20]。城市与农村前瞻性流行病学研究（PURE）涉及全球21个低收入、中等收入和高收入国家的157 436名35～70岁成年人，发现PM2.5年均浓度每升高10 μg/m3，可使CVD发病风险相应增加5%，死亡风险相应增加3%[21]。美国国立卫生院NIH-AARP饮食与健康研究对565 477名50～71岁老年人进行了长达7.5×106人/年的随访，结果显示PM2.5年均浓度每升高10 μg/m3可使CVD、缺血性心脏病和卒中的死亡风险分别增加12%、16%和14%[22]。中国动脉硬化性心血管病风险预测研究（China-PAR）也证实，PM2.5长期暴露可增加CVD发病和死亡的风险，且随着PM2.5浓度的增加，CVD发病和死亡的响应函数斜率更陡[23]。但以上研究大多关注大气PM对CVD的影响效应，气态污染物的研究证据较少。因此，气态污染物暴露对CVD的影响效应仍需要流行病学研究进行评估。

2.2 大气污染与心血管代谢危险因素及生理指标

2.2.1 大气污染与超重/肥胖及体质指数体质指数（BMI）增加、超重和肥胖均与CVD的死亡和发病密切相关。国内外已有一些研究评估了大气污染长期暴露对BMI、超重和肥胖的影响效应，但研究结果并不一致。一项Meta分析汇总了12个相关研究的结果，发现PM2.5每升高10 μg/m3，BMI相应增加0.34（95%CI：0.30，0.38）kg/m2，尚未发现PM10、SO2和NO2与BMI的关联存在统计学意义。但SO2和NO2与超重/肥胖患病风险的增加有关，SO2和NO2每升高10 μg/m3，超重/肥胖的患病风险分别增加4%和13%[24]。氧化应激和系统炎症反应被认为是大气污染引起超重/肥胖的潜在机制。大气污染物中存在自由基（如NO2）或引起自由基反应的物质（如PM），引起机体氧化应激反应。大气污染物进入机体后，可直接触发系统炎症反应[25]。而机体的氧化应激状态和炎症反应状态均与肥胖有关[26]。动物实验表明，PM的暴露能够诱导小鼠代谢综合征相关的基因，从而导致超重/肥胖的发生[27]。此外，已有研究发现大气污染与体育锻炼呈负相关，也可能间接引发超重/肥胖。

2.2.2 大气污染与糖尿病及血糖指标大量流行病学研究证实糖尿病是CVD发生的重要危险因素，糖尿病患者发生CVD的风险是非糖尿病患者的2～6倍。已有研究对大气污染与糖尿病的关联进行了探讨，虽然部分研究显示大气污染与糖尿病存在负向关联或关联无统计学意义，但Meta分析的结果仍然支持大气污染暴露增加糖尿病发病或患病的结论。一项Meta分析汇总了北美洲和欧洲的13项相关研究，结果显示PM2.5和NO2每升高10 μg/m3，糖尿病的患病风险相应增加10%和8%[28]。另一项Meta分析汇总了17项研究，发现大气6种污染物（PM2.5、PM10、硫酸盐、SO2、NO2和O3）均与糖尿病的患病风险呈正关联[29]。近期的一项Meta分析对全球86项相关研究进行汇总，结果显示PM2.5、PM10和NO2每升高10 μg/m3，糖尿病患病率分别增加8%、10%和7%[24]。空腹血糖（FPG）是诊断糖尿病的重要生理指标，中国33社区研究（33CCHS）同时探讨了大气多种污染物和多种血糖同质标志物的关联，结果发现空腹血糖、餐后2 h血糖和餐后2 h胰岛素的升高与PM10、SO2、NO2和O3暴露浓度的增加有关[30]。台湾老年人环境暴露与生物标志物研究发现PM2.5、PM10、NO2和O3暴露浓度的升高与FPG增加均有关[31]。一项涉及中国11 847名成年人的研究发现，PM2.5年均浓度每升高1个IQR（41.1 μg/m3），FPG相应增加0.26 mmol/L[32]。以上研究结果均证实了大气污染对FPG的正向影响效应。大气污染对糖尿病和血糖指标的作用机制目前尚不完全清楚，可能通过触发氧化应激和脂肪组织炎症，导致内质网应激、胰岛素信号异常和细胞凋亡。这些过程均可能导致胰岛素抵抗和代谢紊乱。大气污染还可能通过干扰自主神经平衡，从而直接导致胰岛素抵抗，引发血糖水平的升高和糖尿病的发生。其具体病理生理机制仍需要更多研究证据支持。

2.3 大气污染与血脂异常及血脂指标血脂异常是动脉粥样硬化的首要危险因素，与CVD的发生发展密切相关。33CCHS研究结果显示，PM2.5年均浓度每升高10 μg/m3，总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平相应增加1.1%、1.1%和2.9%，HDL-C水平相应减少1.1%，高胆固醇血症、低高密度脂蛋白血症和高低密度脂蛋白血症患病风险分别增加18%、15%和28%[33]。美国的一项队列研究也表明，PM10年均浓度每升高11.1 μg/m3，TC和LDL-C水平分别增加1.43%和1.18%[34]。一项Meta分析的结果显示PM10和NO2的暴露可以增加TG水平[35]。但河南农村队列研究结果显示，PM2.5、PM10和NO2的长期暴露可使TG水平下降，且与高甘油三酯血症患病风险的降低有关[36]。33CCHS研究也发现PM10暴露可能与LDL-C水平的降低有关[33]。大气污染可能通过触发氧化应激和系统炎症反应，干扰脂质代谢和脂质氧化[37]。污染物也可通过降低DNA甲基化转移酶的活性从而导致DNA甲基化异常，已有研究结果显示大气污染暴露与脂质代谢相关基因甲基化密切相关。两项实验室研究也发现PM的暴露可以影响基因的表达，上调炎症因子编码基因的表达，同时还上调参与脂质和胆固醇合成的主要调节因子编码基因的表达[27,38]。但人群水平研究结果的不一致，提示大气污染与血脂异常的关联仍需在不同特征人群中加以验证。

2.4 大气污染与高血压及血压指标高血压是导致CVD发病和死亡的首要独立危险因素，收缩压（SBP）的升高也是造成全球伤残调整寿命年（DALY）损失的首要危险因素。欧洲空气污染队列研究表明，PM2.5每升高10 μg/m3，可使高血压的发病风险增加13%[39]。China-PAR和33CCHS也均发现相似的结果[40,41]。河南农村队列研究还发现，PM1不仅与高血压患病有关，且与4项血压指标即SBP、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）和脉压差（PP）均呈正向关联[42]。机制研究表明，大气污染物可能通过触发自主神经系统，兴奋交感神经而抑制副交感神经，诱导氧化应激和系统炎症反应，引起内皮功能障碍和表观遗传异常等多种途径，参与血压的升高和高血压的形成。但另外一些研究则表明，PM2.5浓度的升高并不能使SBP升高，甚至可使SBP降低。Angela等[43]对于来自3个不同国家和地区的131例心血管疾病患者为期6个月的队列研究表明，在调整了温度、湿度、气压和服药史后，大气PM2.5可引起SBP轻微下降。一项Meta分析回顾了全球100项大气污染物与高血压的研究，结果显示仅PM2.5的长期暴露与高血压患病相关，且大气PM和气态污染物与SBP的关联均无统计学意义[44]。以上研究结果的不一致性，可能与研究对象的种族、生活方式和暴露背景等因素存在异质性有关，未来仍需要大样本人群研究的证实。

2.5 大气污染与心律失常及心电图指标心脏传导系统异常及心电图生理指标PR、QRS和QTc间期的延长也是导致CVD发生的明确危险因素。近年来，多项研究表明大气污染暴露可能影响心脏电生理活动，改变心脏传导系统生理指标。美国6城市的多种族动脉粥样硬化研究和导管插入术遗传学研究分别发现，PM2.5长期和短期暴露与QRS、PR和QTc间期的延长有关[45,46]。京津冀社区自然人群慢性病队列研究也发现PM2.5、SO2和O3长期暴露可以延长QRS和QTc间期，但尚未发现与PR间期的延长存在统计学关联[47]。目前，大气污染与心律失常及ECG指标的研究非常有限，且大多来源于空气质量较好的西方国家，多以低浓度短期急性暴露为研究背景，尚需不同暴露背景人群的流行病学研究加以验证。

3 大气污染与呼吸系统

3.1 大气污染与慢性阻塞性肺疾病有研究发现大气污染暴露与慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病率或患病率的增高有关。英国生物银行研究结果显示，PM2.5、PM10和NO2年均浓度每升高1个IQR（5 μg/m3、10 μg/m3和10 μg/m3），COPD患病风险相应增加52%、8%和12%[48]。台湾队列研究对285 046名研究对象进行了长达13年的随访，结果发现PM2.5年均浓度每升高5 μg/m3，可使COPD的发病风险提高8%[49]。WHO全球老龄化与成人健康研究结果也表明，大气PM2.5和PM10的长期暴露与COPD患病风险的增高有关[50]。但欧洲空气污染队列研究（ESCAPE）对欧洲4个大型队列研究结果进行了Meta分析，并未发现PM10和NO2与COPD的发病有关[51]。此外，美国弗明汉心脏研究、哈佛六城市研究和韩国的一项横断面研究也均未发现大气污染物暴露与COPD患病的关联具有统计学意义[52-54]。上述研究结果的异质性可能与各个研究的研究对象特征、污染物暴露评估方法、污染物来源及成分、COPD判定标准、统计分析方法和校正混杂因素不一致有关。近年来，有关大气污染与COPD的研究逐渐增多，涉及不同特征人群和不同暴露背景，亟需对以往的Meta分析结果进行更新，整体评估大气污染暴露对COPD发病或患病的影响效应。

3.2 大气污染与肺功能指标肺功能指标是反映呼吸系统健康的重要生理指标，也是心肺疾病发病率和死亡率的重要预测因子，目前广泛应用于人群的健康体检和临床COPD等呼吸系统疾病的诊断。英国生物银行对303 887名40～69岁城市居民进行了横断面研究，结果显示PM2.5、PM10和NO2的年均浓度与用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）和FEV1/FVC的水平均呈负向关联[48]。WHO全球老龄化与成人健康研究（SAGE）、美国弗明汉心脏研究和台湾队列研究也发现了大气PM2.5、PM10和NO2长期暴露对FVC、FEV1和FEV1/FVC的损害效应[49,50,53]。呼气峰流速（PEF）和最大呼气中期流量（MMEF）是分别反映大小气道功能的肺功能指标，可在COPD临床前期或疾病早期发生改变。但目前仅有3项评估大气污染对PEF和MMEF影响效应的研究。其中一项涉及中国东北地区7个城市6740名儿童的横断面研究显示，大气PM和NO2的长期暴露对非母乳喂养儿童的PEF和MMEF具有损害效应[55]。日本的一项研究发现，交通来源PM2.5短期暴露浓度的增加与PEF的下降有关，即PM2.5日均浓度每升高1个IQR（2.64 μg/m3），PEF相应下降0.33%[56]。台湾队列研究结果也证实PM2.5长期暴露可降低MMEF水平，且PM2.5长期暴露对MMEF的影响效应强于FVC和FEV1。PM2.5年均浓度每升高5 μg/m3，MMEF相应下降1.65%，而FVC和FEV1仅分别下降1.46%和1.18%[49]。上述研究结果提示，大气污染对大小气道的损害效应需引起关注，PEF和MMEF可能是大气污染引起肺功能损害的早期敏感生理指标。

大气污染物对肺功能和COPD的作用机制目前尚不完全清楚。动物实验表明，大气污染物长期暴露会导致氧化应激、肺部炎症反应以及气道壁的重构。大气污染物对呼吸道产生的直接刺激作用，与机体免疫系统相互作用，促进炎症反应。此外，大气污染物进入机体后产生的活性氧和自由基会干扰氧化还原系统，破坏细胞膜的脂质和蛋白质，造成DNA损伤[57]。

4 研究局限性

国内外大气污染暴露对心血管和呼吸系统生理指标、代谢危险因素和疾病的研究较多，但结果仍存在争议。已有研究结果的异质性可能与各个研究的研究对象特征、污染物暴露评估方法、污染物来源及成分、疾病判定标准、统计分析方法和校正混杂因素不一致有关。此外，现有研究多关注大气污染对单一代谢危险因素及生理指标的影响效应，缺乏多种代谢危险因素及生理指标影响效应的横向比较，导致筛选大气污染相关敏感的代谢危险因素和生理指标研究存在空白。此外，这些代谢危险因素能否介导或修饰大气污染暴露对心血管和呼吸系统疾病患病的影响，以及具体的致病通路和病理机制尚不清楚，仍需要大样本人群流行病学研究和毒理学研究的进一步验证。