冠状动脉慢性完全闭塞病变行PCI对于潜在获益人群的临床应用

谢富燕，黄颖

慢性完全闭塞性病变（CTO）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是介入领域面临的主要挑战之一。在接受诊断性冠状动脉（冠脉）造影的人群中，CTO的患病率约为18%～52%，仅占所有PCI的3.8%。尽管冠脉介入的相关技术已获得了极大进展，但目前CTO的PCI成功率及手术相关并发症发生率仍不理想；同时CTO的PCI实际临床获益存在很大不确定性。因此，本文根据患者不同临床表现（心绞痛、心肌缺血及左心功能不全）探讨可能获益于CTO血运重建的患者人群。

1 CTO病变

1.1 CTO病变的定义及形成冠状动脉慢性完全闭塞（CTO）是指持续至少3个月的冠脉100%闭塞，冠脉造影血流分级（TIMI）为0级的病变[1]。CTO病变最常累及的血管是右冠（43%～55%），其次是左前降支（24%）和左回旋支（17%～20%）。大多数CTO病变是在严重狭窄的病变基础上由软斑块破裂形成，其次是血栓性冠脉闭塞和血栓机化，少数为动脉粥样硬化进展的结果[2]。

1.2 CTO病变与侧支超过50%的CTO患者的闭塞血管供血区域内没有梗死心肌，可能与以下因素相关：①侧支循环的保护作用。冠脉慢性狭窄或闭塞所致的压力梯度刺激预先存在的侧支小血管（关闭状态）逐渐成熟为功能性肌性动脉（侧支血管）[3]，90%以上的CTO患者伴有Rentrop≥2级的侧支循环。侧支主要位于心外膜表面及室间隔，连接另一支供血动脉与CTO病变远端血管以代偿性供应远端心肌血流，避免心肌梗死。②78%的冠脉造影CTO病变在组织学上为非完全闭塞[2]。CTO病变内大量新生的毛细血管通道可直接从CTO病变的近端连接到远端，且随着闭塞时间的延长，新生的内皮化微通道的直径及数量逐渐增加[4]。上述两种自身保护机制有效避免了急性冠脉事件的发生。但大量研究证实侧支血管的功能有限，不足10%的侧支有正常的功能储备，90%以上的侧支血管仅能供应静息时的心肌需求，而无法满足运动时的心肌氧耗[5]。由此认为侧支血管或许能避免心肌梗死，但无法预防心肌缺血。

2 CTO的PCI成功率及并发症发生率

2.1 CTO的PCI成功率CTO的PCI成功在很大程度上取决于术者经验和专业知识。近年来数个多中心研究的数据表明，在全世界经验丰富的中心，CTO的PCI具有理想的成功率（85%～90%）和较低的并发症发生率（0.5%～2.6%）[6]。但CTO的PCI在所有注册中心的成功率并非如此（54%～80%），手术相关并发症发生率更高（1%～4.3%）[7]。

2.2 CTO的PCI并发症发生率尽管CTO的PCI成功率有了显著提高，但越来越多复杂病变进行介入治疗，导致在降低CTO的PCI并发症发生率方面进展有限。其中，最常见也是最严重的并发症是冠状动脉穿孔，发生率高达9%[8]。Moroni等[9]发现在发生冠脉穿孔的患者中，约50%的患者需行介入手术治疗，11%～20%的冠脉穿孔患者因发生心包填塞需急诊心包穿刺引流，与冠脉穿孔相关的住院死亡率高达10%。其次，CTO的PCI增加了造影剂相关性急性肾损伤（CAAKI）风险，总发生率约9.1%，慢性肾脏疾病患者的CAAKI发生率更高（15.0% vs. 7.8%）[10]。这些潜在并发症与手术相关不良心脏事件相关。最近一项荟萃分析[11]纳入了5项研究，共6769例CTO患者，结果显示CTO的PCI住院期间的死亡率约0.3%～0.9%。

3 CTO的PCI潜在获益人群

CTO患者临床表现包括心肌缺血、心绞痛和缺血性心力衰竭，在没有PCI技术困难的情况下，重点应放在选择最有可能从经皮介入治疗中获益的患者，如缓解症状、减轻心肌缺血负荷、改善心功能及减少远期不良心血管事件。下文将根据患者不同的临床表现，探讨可能获益于CTO的PCI的人群。

3.1 心绞痛患者研究发现9%的CTO患者无心绞痛症状，83%的患者表现为稳定型心绞痛，仅7%的表现为急性冠脉综合征[12]。稳定型缺血性心脏病患者治疗的主要目标之一是减轻心绞痛、呼吸困难和疲劳等症状。目前的研究广泛使用西雅图心绞痛问卷（SAQ）评分评估患者心绞痛发作频率、活动耐量、生活质量的改善情况。

3.1.1 症状改善观察性研究OPEN CTO注册中心[12]随访了1000例CTO患者PCI术后症状改善情况。首先，研究发现术后1个月全体患者的心绞痛发作频率、活动耐量、生活质量评分较基线时明显改善（P＜0.05）；其次，对于单支血管病变患者，与手术失败的患者相比，成功接受PCI治疗的患者（592例）以上三方面改善的程度更为显著（P＜0.001）。随机对照研究也证明了CTO的PCI对患者症状可显著改善。IMPACTOR-CTO随机试验[13]纳入了72例单纯右冠CTO病变患者（其余血管无明显狭窄），比较成功CTO的PCI（39例）与最佳药物治疗（33例）患者的活动耐量及生活质量的改善情况，2～12个月的随访发现6 min步行距离及生活质量评分均在PCI组患者中改善更明显（P＜0.01）。ISCHEMIA随机试验[14]也证明了对于有症状的中-重度心肌缺血的稳定型冠心病患者，相对于单纯药物治疗，接受PCI患者3年后的心绞痛程度、活动耐量及生活质量评分改善更为显著。同时发现患者基线症状越重、心绞痛发作频率越高，SAQ评分改善程度越显著。

3.1.2 非CTO病变的影响以上试验主要研究对象为单支血管病变CTO患者，但在CTO病变人群中，单血管病变患者仅占20%，多血管病变患者占80%[15]。EURO CTO试验[16]纳入了396例稳定型心绞痛CTO患者，比较了最佳药物治疗（137例）与CTO的PCI（259例）对患者心绞痛及生活质量的影响。随访12个月发现PCI组患者的心绞痛发作频率、活动耐量、生活质量较药物治疗组患者改善显著（P＜0.01），心绞痛症状完全缓解率在PCI组也明显更高（71.6% vs. 57.8%），但两组患者的主要不良心脏事件发生率无显著差异（6.7% vs. 5.2%）。而Decision-CTO试验[17]则得出了相反结论。Decision-CTO随机试验[17]比较了单纯药物治疗（398例）与CTO行PCI（417例）对CTO患者长期临床预后差异，其中无症状患者占14%，心绞痛患者占80%。1～36个月的随访结果均显示两组患者的心绞痛发作频率、活动耐量、生活质量评分改善程度无显著差异，长达4年的随访发现两组患者的不良心脏事件发生率无明显差异（P=0.86）。上述两项研究结论的不一致可能与多血管病变相关，多血管病变不仅增加了临床和手术的复杂性，还影响了对CTO是否是患者症状真正原因的评估。在EURO CTO试验[16]中，多血管病变患者（52%）在基线评估和随机化前4周首先接受了任何其他显著非CTO的治疗，因此只有CTO治疗的差异会影响SAQ变化。相比之下，在DECISION-CTO试验[17]中，77%的患者有多支血管病变，并在随机化和基线评估后接受了非CTO的PCI。导致70%的药物治疗组患者接受了PCI，这解释了两组患者SAQ改善程度相似的原因。以上证据表明非CTO的PCI比CTO的PCI对患者症状改善的影响可能更大，因此对于有症状的多血管病变CTO患者应首先治疗缺血性非CTO区域，如患者仍有症状，应考虑进一步的PCI。

3.2 无症状心肌缺血患者无论CTO患者有无症状，均存在不同程度的心肌缺血。对于有症状的CTO患者来说，症状缓解已被证明是PCI的唯一明确益处；而对于无症状缺血的CTO患者来说，目标是减少心肌缺血负荷及远期不良心脏事件。

3.2.1 改善心肌缺血负荷COURAGE试验[18]发现心肌缺血程度与不良心脏事件风险存在级联关系，死亡率或心肌梗死发生率的范围从无缺血患者的0%到缺血心肌≥10%患者的39.3%，同时还发现心肌缺血负荷改善5%以上与生存率改善显著相关。一项对接受CTO PCI的患者进行的单中心观察性研究[19]发现术后整体患者的心肌缺血负荷从13.1%±11.9%降低至6.9%±6.5%（平均降低6.2%±6.0%）。但基线缺血负荷＜5%的患者PCI术后心肌缺血负荷反而增加了5.39%；缺血负荷范围在5%～9.9%的患者术后降低了1.7%；心肌缺血负荷在10%～16%的患者PCI后降低了6.32%；缺血负荷＞16%的患者术后降低了16.26%。心肌缺血负荷改善的患者，随访6年的生存率也明显提高（P=0.018）。因此研究认为基线缺血负荷≥12.5%是预测CTO的PCI成功后缺血负荷降低5%以上的最佳截断值。IMPACTOR随机试验[13]随访1年发现成功CTO的PCI组患者心肌缺血负荷从基线的27.7%±8.5%降至16.1%±8.6%（平均降低13.9%±6.1%，P＜0.01），而药物治疗组则无明显变化（从基线的28.4%±8.6%降至27.0%±8.0%；0.3%±4.2%，P=0.83）。

3.2.2 远期不良心脏事件对于无症状心肌缺血CTO患者，远期临床预后能直接证明其获益程度。SWISSI Ⅱ试验[20]10年的随访发现接受血运重建的无症状心肌缺血冠心病患者主要不良心脏事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死和症状驱动的血运重建）发生率降低了6.3%（P＜0.001）。但OAT随机试验[21]却得出了相反的结论，发现与单纯药物治疗相比，心肌梗死后3～28 d内对梗死相关闭塞血管进行PCI并未降低3年内心肌梗死、死亡及心力衰竭再住院风险，反而PCI组有增加心肌再梗死风险的趋势（P=0.05）。两项研究均没有定量评估心肌缺血负荷的变化情况，结论不一致的原因可能是前者研究中仅PCI组处理了非罪犯血管，而后者研究中两组患者均处理了非罪犯血管，且OAT研究排除了静息心绞痛和严重心肌缺血的患者（更可能获益于血运重建的患者人群）。Hachamovitch等[22]研究发现当稳定型冠心病患者存在无/轻度缺血（心肌缺血负荷＜10%）的情况下，接受药物治疗的患者比接受血运重建的患者具有生存优势；而当存在中至重度缺血（心肌缺血负荷≥10%）时，接受血运重建的患者比接受单纯药物治疗患者的生存获益更明显。但最近的ISCHEMIA随机试验[23]却得出了不同结论，该研究比较了伴有中重度心肌缺血的冠心病患者接受介入治疗（2588例）与药物治疗（2591例）的长期预后。介入治疗组患者均进行了完全血运重建，3年的随访发现介入治疗并不能降低心肌缺血相关的不良心脏事件。Song等[24]还发现无症状CTO患者（13%）或无存活心肌的CTO患者（6.2%）接受PCI与远期死亡及心肌梗死高风险相关。综合以上研究表明，对于无症状的CTO患者，无论心肌缺血程度，PCI后的远期无不良心脏事件生存率仍无明确获益证据。

血运重建与单纯药物治疗相比似乎更有效的减少了心肌缺血负荷，但不引起症状的心肌缺血负荷与未来不良心血管事件的关系不明确，且缺血负荷的减少是否能显著降低未来不良心脏事件也尚无定论。因此，对于无症状患者，单纯基于缺血证据向患者提供CTO的PCI的决定仍存在争议。

3.3 左心功能不全的患者Fefer等[25]连续纳入了1697例CTO患者，其中50%的患者左室功能正常（射血分数≥55%），17%的患者左室功能显著降低(射血分数≤30%)。左室射血分数（LVEF）降低是预测冠心病患者未来不良心血管事件的最有力指标之一，在射血分数＜35%的患者中，CTO病变的存在与不良临床预后密切相关[26]。

3.3.1 改善左室射血分数最近Megaly等的荟萃分析[27]纳入了15项观察性研究，共1248例CTO患者，平均7.9个月的随访发现PCI成功的患者LVEF提高了4.3%（P＜0.0001），左室收缩末容积减少了4 ml（P＜0.0001），但PCI失败的患者左心功能无明显改善。该研究还发现与基线LVEF≥50%的患者相比，LVEF＜50%的患者左心功能改善更显著（5.0% vs. 2.6%，P=0.003）。既往研究证明LVEF提高5%以上可显著降低死亡率，提示左心功能不全的患者更可能获益于成功的PCI。Galassi等[28]发现在LVEF＜35%的患者中，成功的PCI术后6个月LVEF从29.1%±3.4%提高到41.6%±7.9%（P＜0.001）。Cardona等研究[29]纳入了29例射血分数＜40%的CTO患者，同样发现成功的PCI后LVEF从31.3%±7.4%增加至37.7%±8.0%（P＜0.001），左室收缩末期容积从160±54 ml减少至143±58 ml（P=0.029）。Gerber等[30]研究发现对于LVEF＜35%的患者，与药物治疗相比，有存活心肌（跨壁梗死范围≤50%）的患者明显获益于血运重建，而无存活心肌（跨壁梗死范围＞50%）的患者则无明显获益，说明缺乏心肌活性将限制CTO血运重建的心功能改善。REVASC随机试验[31]比较了CTO患者单纯药物治疗与PCI后左室功能改善的情况，其中仅纳入了63例LVEF≤50%的患者，6个月的随访并未发现两组患者左室功能改善程度的差异。该结果的原因可能为：未进行术前心肌缺血/活性的评估；纳入患者总体基线LVEF为42%～65%，改善程度受限。

因此，对于左心功能不全（尤其是LVEF＜35%）的CTO患者，在心肌存活的基础上，成功开通CTO病变可显著改善LVEF，减少负性重构，从而可能改善远期临床预后。但目前还缺乏在左心功能不全的CTO患者中比较单纯药物治疗与经皮血运重建治疗的随机对照研究。

3.3.2 室性心律失常严重的心功能不全（LVEF＜35%）是室性心律失常的独立危险因素，也是指导植入式心脏转复除颤仪（ICD）一级预防治疗的主要指标[32]，因此ICD相关研究并不涉及射血分数保留或轻度受损的患者。大型多中心VACTO初级研究[33]纳入了162例患者（CTO患者占44%）接受ICD一级预防治疗（平均LVEF 29%±9%）。在26个月的随访期间29例（18%）患者发生了室性心律失常，且接受了成功的ICD电复律，其中CTO患者约为非CTO患者的2倍（33% vs. 15%，P=0.01）。因此，研究认为CTO病变是严重心功能不全患者植入ICD一级预防的独立预测因素（P=0.003）。另两项研究专门针对猝死或持续性室性心律失常的幸存者（二级预防），评估CTO病变引起室性心律失常复发的风险。YAP等[34]纳入了217例接受ICD治疗的猝死幸存者（CTO患者占33%），其中52%的患者LVEF＜35%。5年随访发现，与非CTO患者相比，发生室性心律失常并接受成功电转复的比例在CTO患者中更高（37% vs. 25%，P=0.002）。这一结果得到了大型多中心VACTO二级研究[35]的证实，该研究纳入了来自8个中心的425例患者（50%的患者伴CTO），他们均发生过室性心律失常，并接受了ICD二级预防，其中63%的患者LVEF≤40%。4年随访中，180例（42.3%）患者发生了至少1次室性心律失常，并接受了成功的电复律。其中，CTO患者比例明显高于非CTO患者（51% vs. 36%，P=0.001）。上述研究均证明CTO病变和LVEF＜35%是植入ICD一级或二级预防的独立预测因素。

CTO病变增加室性心律失常风险可能与以下因素相关：①CTO病变血管供应的心肌慢性缺血导致电重构、动作电位延长（主要表现为QT间期延长）；②侧支循环可在缺血心肌和正常心肌之间产生电不均匀性，从而增加交界区心律失常的易感性；③心肌瘢痕形成。有研究发现成功的CTO行PCI可显著缩短T峰-T尾间期[36]。由于缺乏大型随机对照研究的验证，目前对于CTO血运重建是否会降低死亡率及室性心律失常风险仍不清楚。未来需要更多研究以确定CTO血运重建对室性心律失常、左心室功能和死亡率的影响。

4 结语

综上所述，对于伴有药物控制欠佳的难治性心绞痛、中-重度心肌缺血、严重心功能不全的CTO患者，可以考虑积极尝试经皮血运重建；而对于无症状、无/轻度心肌缺血、射血分数保留的CTO患者，应在最佳药物方案保守治疗的基础上，谨慎选择血运重建。