小胶质细胞介导脊髓损伤后神经病理性疼痛机制研究进展 *

脊髓损伤后神经病理性疼痛是脊髓损伤后严重并发症。由于其疼痛剧烈，持续时间长，严重影响病人的生活质量。然而，目前针对脊髓损伤后神经病理性疼痛的治疗药物只能有限地缓解疼痛症状，并不能从脊髓损伤后神经病理性疼痛的发生机制上有效地解决疼痛问题。因此，深入探讨脊髓损伤后神经病理性疼痛的发生发展机制，可有望为诊疗脊髓损伤后神经病理性疼痛提供新的视角。

目前尚不完全清楚脊髓损伤后神经病理性疼痛的发生发展机制。既往的基础研究多集中于脊髓背角神经元，探讨神经元超兴奋性在脊髓损伤后神经病理性疼痛的发生发展过程发挥的作用。然而近年文献表明激活的小胶质细胞通过扩大炎症反应参与脊髓损伤后神经病理性疼痛的发展与维持。此外，近期研究表明，活化小胶质细胞上表达的膜受体，胞内信号通路，小胶质细胞极化以及调控小胶质细胞活化的非编码RNA与脊髓损伤后神经病理性疼痛发生发展密切相关。因此，本文将从这几个方面进行综述，为深入理解小胶质细胞介导脊髓损伤后神经病理性疼痛发生发展机制提供理论依据，以期为治疗脊髓损伤后神经病理性疼痛提供新思路。

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一、小胶质细胞膜受体

为监视神经系统微环境异常变化，小胶质细胞常表达一些模式识别受体 (pattern recognition receptors, PRR)，例如FC受体、病毒受体、toll样受体(toll-like receptors, TLR)。这些受体既可以结合微生物表达的病原体相关分子模式 (pathogen associated molecular patterns, PAMPs)，也能识别内源性损伤相关分子模式 (endogenous damage associated molecular patterns, DAMPs)。本文重点阐明小胶质细胞膜上受体与脊髓损伤后神经病理性疼痛关系。

1.趋化因子及受体

趋化因子是促进白细胞迁移并介导白细胞炎症的重要分泌蛋白，常被分为以下4个亚族：CC、CXC、CX3C和XC。而趋化因子相应的受体属于7次跨膜结构的G蛋白偶联受体，可分为传统趋化因子受体和非典型趋化因子受体，包括趋化因子受体(cc chemokine receptor, CCR)、CXC型趋化因子受体 [chemokine (C-X-C motif) receptor, CXCR]、CX3C型趋化因子受体 [chemokine (C-X-3-C motif) receptor, CX3CR]。一旦趋化因子与白细胞及非白细胞趋化因子受体结合，便可激活相应的信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated kinases,MAPKs) 信号通路、Janus激酶/信号转导和转录激活子 (janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT) 信号通路等，从而介导炎症反应。近期研究证实趋化因子可与脊髓小胶质细胞上趋化因子受体结合，激活下游p38MAPK信号通路，并调控炎症反应参与神经病理性疼痛发生与维持。而脊髓损伤后神经病理性疼痛作为中枢性神经病理性疼痛一种，也与该机制存在密切的关系。一项纵向临床研究报道，与无脊髓损伤后神经病理性疼痛的病人相比，伴有疼痛的脊髓损伤病人血液检测出更高的CXCL10和CCL2水平，提示趋化因子与脊髓损伤后神经病理性疼痛关系密切。脊髓损伤后，趋化因子受体在脊髓神经胶质细胞上高度表达，并在脊髓损伤性神经炎症反应中发挥重要作用。Chen等通过建立脊髓损伤大鼠模型，发现损伤脊髓区域CX3CR1和CX3CL1的表达水平在脊髓损伤发生3天后持续升高，10天后达到峰值，14天后下降，并且CX3CR1主要位于小胶质细胞及星形胶质细胞膜上。此外，该实验发现使用CX3CR1抑制剂AZD8797可显著下调脊髓损伤模型大鼠损伤脊髓区域IL-1β、TNF-α及IL-6炎症因子表达，提示小胶质细胞上CX3CR1在扩大脊髓损伤性神经炎症反应中发挥重要作用。在脊髓损伤性神经炎症反应中，小胶质细胞上调的趋化因子受体可通过增强下游炎症因子的释放，参与脊髓损伤后神经病理性疼痛的发展过程。Yu等报道，在脊髓损伤早期及晚期阶段，CXCL10和CXCR3高度表达于损伤的脊髓小胶质细胞，并且CXCL10和CXCR3的表达水平与脊髓损伤模型大鼠机械与热痛觉过敏呈正相关，而使用CXCR3抑制剂AMD487可明显抑制脊髓损伤模型大鼠脊髓CXCR3表达，降低炎症因子TNF-α和IL-6表达，并减轻脊髓损伤模型大鼠痛觉过敏。另外，有文献报道，脊髓损伤后，腰段脊髓背角及丘脑区域内小胶质细胞膜上表达的趋化因子受体可与高度表达的CCL21结合，激活小胶质细胞，并促进炎症因子IL-6表达，从而介导脊髓损伤后神经病理性疼痛。尽管小胶质细胞上表达的趋化因子受体在神经病理性疼痛中发挥重要作用，但需要注意的是不同的神经病理性疼痛模型可能会导致小胶质细胞膜上不同趋化受体表达。例如，小胶质细胞膜上高度表达的CCR2已经被证实在外周神经损伤引发的神经病理性疼痛中发挥重要作用。然而，在脊髓损伤神经病理性疼痛模型中，CCR2似乎并不表达于小胶质细胞，而高度表达于星形胶质细胞上。因此，将来实验应注重探讨小胶质细胞上不同亚族趋化因子受体在脊髓损伤后神经病理性疼痛模型中的表达情况。

2.炎症因子及炎症因子受体

NF-κB是一种调控多种细胞因子的核转录因子，在调节免疫系统的发育和稳态，以及协调炎症反应中起关键作用。NF-κB主要包括5种亚型：p50、p52、p65、c-Rel和Rel-B,其 中p50、p65、c-Rel参与了NF-κB经典途径的激活，而P52、Rel-B参与了非经典途径激活。脊髓损伤后，TLRs和促炎细胞因子受体（如TNF-αR及IL-1R）可触发小胶质细胞内NF-κB经典激活途径，直接调节促炎基因的表达或调控炎症小体间接介导炎症因子活化。此外，一些研究还表明活化NF-κB参与了脊髓损伤后神经病理性疼痛过程，抑制NF-κB信号通路及炎症因子的表达，可显著缓解脊髓损伤模型大鼠的痛觉过敏。Yao等发现脊髓损伤模型大鼠的损伤脊髓区域高度表达小胶质细胞活化标志物、NF-κB及IGF-1、IL-1β、IL-6和TNF-α炎症因子，进一步研究发现鞘内注射miR-130a-3p抑制剂可下调脊髓损伤模型大鼠脊髓小胶质细胞活化标志物、NF-κB及IGF-1、IL-1β、IL-6和TNF-α炎症因子表达，并缓解脊髓损伤模型大鼠痛觉过敏。此外，脊髓损伤后，脑区小胶质细胞内活化的NF-κB也可通过介导炎症因子释放参与脊髓损伤后神经病理性疼痛。例如，Meng等发现脊髓损伤后神经病理性疼痛模型大鼠后肢感觉皮层域内NF-κB及小胶质细胞高度活化，腹腔注射NF-κB抑制剂或小胶质细胞抑制剂，可明显抑制小胶质细胞释放炎症因子，并缓解脊髓损伤模型大鼠热痛觉过敏。

嘌呤能受体属于跨膜受体家族，可分为P1腺苷受体，P2X离子通道受体和P2Y G蛋白偶联受体。在中枢神经系统，P2X受体常表达于神经元及神经胶质细胞上。其中，P2X1受体及P2X5受体主要表达于星形胶质细胞膜上, 而P2X4受体和P2X7受体主要表达于小胶质细胞膜上。P2X受体是一种膜离子通道，其功能是允许钠、钾和钙离子通过细胞膜。神经元上P2X受体激活会诱导Ca内流，促进神经元兴奋；而免疫细胞上P2X受体激活会诱导促炎细胞因子的释放，如白细胞介素1β。研究表明，脊髓损伤发生24小时后，脊髓损伤区域表达P2X4受体的小胶质细胞增多，至第7天数量达到最大值。此后，细胞数量下降，但仍保持较高的细胞数量，直到脊髓损伤后1个月。另有研究报道，在脊髓损伤后早期，脊髓损伤区域小胶质细胞膜上P2X7受体表达也明显上调，而小胶质细胞膜上上调的P2X7/P2X4受体可通过调节NLRP3炎症小体通路参与脊髓损伤性神经炎症。由此可见，小胶质细胞膜上表达P2X7/P2X4受体可能在脊髓损伤后神经病理性疼痛过程中发挥重要作用。目前众多研究也支持小胶质细胞膜上高度表达的P2X7/P2X4受体通过促进炎症因子表达介导脊髓损伤后神经病理性疼痛这一机制。例如，Wang等研究发现P2X4R在脊髓横断大鼠模型损伤脊髓内高度表达，而去氢紫堇鳞茎碱可明显下调P2X4R表达，抑制ATP介导的Ca内流，降低炎症介质IL-1β、IL-18及基质金属蛋白酶9 (matrix metalloproteinase 9, MMP9)表达，并提高脊髓横断大鼠后足机械痛阈值。这些发现表明小胶质细胞上高度表达的P2X4、P2X7受体可能是治疗脊髓损伤后神经病理性疼痛的潜在靶点。

3.嘌呤P2X受体

泰国驻昆明总领事妮媞瓦娣·玛尼绲表示，旅游业在澜湄合作、GMS等合作机制中都被广泛提及，可见旅游业的重要性。泰国非常幸运，能与湄公河流域国家同饮一江水，一起发展。今天，一国自己发展旅游产业是不可能的，需要各方携手，推进旅游项目合作。泰国的清莱临近老挝、缅甸、中国的云南，在合作机制下，大家共同建设旅游综合目的地。

4. Toll样受体

Toll样受体 (Toll-like Receptors, TLRs) 是保守的I型跨膜蛋白，属于模式识别受体 (pattern recognition receptor, PRR)，其通过直接识别来自不同微生物的病原体相关分子模式及细胞坏死和组织损伤后释放的内源性危险相关的分子模式来启动先天免疫应答及炎症反应。脊髓损伤后，小胶质细胞膜上TLR2/4表达上调。Kigerl等通过建立脊髓损伤小鼠模型，发现脊髓损伤区域TLR1、2、4、5和TLR7的mRNA表达水平升高，并且TLR4及TLR2主要表达于小胶质细胞膜上。既往文献证实TLR4通过激活下游信号通路，诱导炎症因子的释放，从而介导脊髓损伤后神经病理性疼痛。Li等报道脊髓缺血再灌注损伤模型大鼠的L-L节段脊髓内活化小胶质细胞膜上TLR4表达上调，激活的TLR4通过NF-κB/IL-1β通路启动神经炎症。另外，对模型大鼠使用TLR4抑制剂TAK-242，抑制TLR4/NF-κB/IL-1β通路，可显著减轻脊髓损伤大鼠痛觉过敏，提示TLR4/NF-κB/IL-1β通路在脊髓损伤后神经病理性疼痛中发挥重要作用。此外，除了细胞膜上的TLR4，小胶质细胞内体TLR9也可能通过促进炎症反应介导脊髓损伤后神经病理性疼痛。David 等报道鞘内注射TLR9拮抗剂CpG ODN 2088，可降低脊髓损伤区域活化的巨噬细胞、小胶质细胞及T淋巴细胞数量和炎症因子TNF-α表达，并缓解脊髓挫伤小鼠的热痛觉敏感。相反，鞘内注射TLR9激动剂CpG ODN 1826，可增加活化的炎症细胞数量和TNF-α表达。该研究表明体内TLR9可能通过活化炎性细胞扩大脊髓炎症反应介导脊髓损伤后神经病理性疼痛。综上所述，活化的小胶质细胞表达的TLR4/9在脊髓损伤后神经病理性疼痛发挥重要作用，抑制或降低小胶质细胞TLR4/9表达可能是治疗脊髓损伤后神经病理性疼痛的重要策略。

JAK激酶是大多数细胞因子受体进行信号传导所依赖的蛋白酪氨酸激酶；STAT3是已知的在细胞因子和生长因子信号转导中起关键作用的七大蛋白家族中的一员。在脊髓损伤模型大鼠中，JAK/STAT3常高度表达于脊髓星形胶质细胞及小胶质细胞内，而小胶质细胞内激活的JAK/STAT3信号可促进炎症因子TNF-α、IL-6释放，扩大脊髓损伤性炎症反应。已有研究证实小胶质细胞内高度激活的JAK/STAT3参与了脊髓损伤后神经病理性疼痛，其机制可能与JAK/STAT3促进炎症因子释放，扩大炎症反应有关。江兴华等通过建立脊髓损伤模型大鼠，发现脊髓损伤后神经病理性疼痛模型大鼠L-L脊髓背角小胶质细胞内高度表达STAT3及其下游相应炎症因子（如MCP-1和IL-6），而鞘内给予siRNA干扰STAT3基因表达，可降低STAT3及其下游相应炎症因子（如MCP-1和IL-6）表达，显著提高脊髓损伤模型大鼠机械与热痛觉阈值。目前大量基础文献证实STAT3信号通路可能是治疗外周神经损伤引起的神经病理性疼痛的重要靶点，但在脊髓损伤后神经病理性疼痛模型却少有报道。因此，未来的基础实验需要注重于研究STAT3在脊髓损伤后神经病理性疼痛中发挥的具体作用及治疗前景。

二、活化小胶质细胞内信号通路的激活

NLRP3炎症小体是胞内由多种蛋白质组成的炎性复合体，包含NOD样受体3体 (NOD-like receptor 3, NLRP3)、衔接蛋白凋亡相关斑点样蛋白 (apoptosis associated speck like protein containing CARD, ASC) 和半胱天冬氨酸蛋白酶 (cysteine-requiring aspartate protease-1, caspase-1) 前体，主要表达于中枢神经系统中星形胶质细胞及小胶质细胞内。内源性应激反应产生的PAMPs及DAMPs与模式识别受体 (pattern-recognition receptors, PRRs) 结合，可激活胞内NF-κB核转录因子，进而调控胞内NLRP3表达。接着，NLRP3与ACS蛋白结构域相互作用，启动了NLRP3炎症小体组装。NLRP3炎症小体可招募Pro-caspase-1，并使其裂解为caspase-1，进而导致IL-1β和IL-18的活化和释放，最终促进炎症反应。研究证实在脊髓损伤大鼠模型中，NLRP3炎症小体高度表达于小胶质细胞内，并活化及释放IL-1β和IL-18，从而参与了脊髓损伤引起的炎症反应。另有研究进一步表明，小胶质细胞内NLRP3炎症小体参与了脊髓损伤后神经病理性疼痛过程，其机制与下游炎症因子IL-1β和IL-18活化及释放有关。Qian等报道脊髓损伤后神经病理性疼痛模型小鼠脊髓高度表达NLRP3炎症小体及炎症因子IL-1β和IL-18，给予外源性NLRP3炎症小体抑制剂D-β-羟丁酸，可显著降低NLRP3炎症小体及炎症因子IL-1β和IL-18表达水平，并缓解模型小鼠机械痛与热痛觉过敏。

水土保持监测对工程建设引起的扰动情况、开挖情况、水土流失的变化情况、各类水土保持工程的实施情况及防治效果等，做了相应的调查、记录，为实施监督管理提供了一定依据。通过水土保持监测，本工程在施工过程中基本落实了水土保持设计的各项措施，因地制宜的布设了水土保持防治措施，防治效果基本达到了方案的设计目标。目前已采取的防治措施对于防治人为及潜在的水土流失起到了有效防护作用，使项目区的水土流失强度减弱，落实了责任范围内水土流失防治任务。

1. p38 MAPK

MAPK信号通路包括细胞外调节蛋白激酶 (extracellular regulated protein kinas, ERK)， p38 MAPK,c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase, JNK)介导的信号通路。其中，p38MAPKs是MAPKs应激活化蛋白激酶组之一，常被应急环境如炎症刺激、氧化应激和紫外线照射激活。它是小胶质细胞合成炎症细胞因子所必需的激酶，可通过合成下游相应炎症介质介导炎症，从而参与神经病理性疼痛发生发展过程。脊髓损伤后，小胶质细胞内p38 MAPK高度表达。Wang等研究表明脊髓损伤后，脊髓损伤区域MAPK信号通路包括ERK、p38 MAPK及JNK均高度表达。进一步研究发现，脊髓损伤后第1天，脊髓损伤部位周围的中性粒细胞和激活的小胶质细胞中p38 MAPK表达持续增加，而在损伤后第15天，激活的p38 MAPK主要定位于损伤脊髓区域巨噬细胞。此外，过表达的p38 MAPK还定位于损伤部位的吻侧和尾侧的几个脊髓节段内，持续至少6周。研究表明，脊髓损伤后小胶质细胞内活化的p38 MAPK与脊髓损伤后神经病理性疼痛发生发展过程存在密切关系。Zhao等报道脊髓损伤后小胶质细胞内p38 MAPK高度活化，灌胃p38抑制剂SB203580和JNK抑制剂SP600125，可以显著缓解脊髓损伤大鼠机械和热痛觉过敏。另有文献表明小胶质细胞内激活的p38 MAPK可能通过合成下游炎症因子扩大炎症反应介导脊髓损伤后神经病理性疼痛。Lee等发现胸段脊髓挫伤模型大鼠L脊髓活化的小胶质细胞内磷酸化p38MAPK高度表达，静脉及鞘内给予雌激素可抑制小胶质细胞内P38MAPK表达及小胶质细胞的活化，并降低相应炎症介质IL-1、IL-6及INOS表达水平，从而显著缓解脊髓损伤大鼠模型后足机械痛与热痛过敏。

2. NF-κB

炎症因子既是神经炎症反应的产物，也是神经炎症反应重要的参与者。活化的小胶质细胞释放的炎症因子可以与星形胶质细胞、免疫细胞及神经元上相应的炎症因子受体结合，激活胞内信号通路，促进下游炎症因子的形成与释放，形成级联扩大炎症反应。Miyoshi等报道脊神经损伤可上调小胶质细胞上IL-18R，并促进小胶质细胞释放炎症因子IL-18，IL-18可结合星形胶质细胞膜上高度表达的IL-18R激活核因子κB (nuclear factor κB, NF-κB) 信号通路，随后促进星形胶质细胞释放炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6。此外，这些炎症因子也可与小胶质细胞表面受体结合，促进小胶质细胞释放炎症因子。既往文献表明，小胶质细胞释放的高水平炎症因子与脊髓损伤后神经病理性疼痛密切相关。Detloff等研究证实，腰段脊髓背角小胶质细胞活化及神经胶质细胞-神经元网络释放的高水平炎症因子是介导脊髓损伤后神经病理性疼痛的重要机制，TNF-α和IL-1β可能参与了脊髓损伤后神经病理性疼痛的形成，而IL-6参与了脊髓损伤后神经病理性疼痛的维持。目前大量文献表明，通过抑制炎症因子的表达和/或拮抗炎症因子受体，减轻炎症反应，可能是缓解脊髓损伤后神经病理性疼痛的潜在治疗策略。Murakami等报道MR16-1（抗IL-6R抗体）可显著降低脊髓损伤模型小鼠脊髓IL-6水平，并缓解脊髓损伤模型小鼠的痛觉过敏。

3. JAK/STAT3

尽管目前大量研究表明活化小胶质细胞上的一些受体可能激活细胞内下游信号通路，释放炎症因子参与脊髓损伤后神经病理性疼痛，然而仍有许多问题需要进一步探究。首先，在脊髓损伤状态下，活化小胶质细胞上表达受体众多，并不完全清楚脊髓小胶质细胞上哪些受体及相关配体参与脊髓损伤后神经病理性疼痛。其次，目前基础研究多位于脊髓损伤区，或远离损伤区域腰段脊髓，并不清楚脑区例如延髓头端腹内侧区活化的小胶质细胞上是否上调某些受体参与脊髓损伤后神经病理性疼痛。最后，已知参与脊髓损伤后神经病理性疼痛的相关受体维持疼痛的时间及对疼痛的具体贡献也尚不清楚。

4. 炎症小体NLRP3

活化小胶质细胞膜上的相关受体上调，招募并激活下游炎症信号通路及炎症因子，通过扩大炎症反应，影响神经元兴奋性介导疼痛。既往研究表明丝裂原活化激酶信号通路、核因子κB信号通路、Janus激酶/转录活化子3 信号通路在脊髓损伤病理状态下高度活化，并通过扩大炎症反应介导脊髓损伤后神经病理性疼痛。

综上所述，脊髓损伤后，脊髓活化的小胶质细胞内相关炎症信号通路的激活及下游相应的炎症因子（如IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α等）释放，扩大了脊髓损伤性炎症反应。炎症因子已经被证实可直接结合神经元上相应受体，提高神经元兴奋性介导疼痛。Kawasaki等利用膜片钳技术记录了脊髓切片内II层神经元电位，发现TNF-α、IL-1β和IL-6快速调节α-氨基-3 羟基-5甲基-4异恶唑受体 (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors, AMPAR)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR) 和γ-氨 基丁酸受体 (gamma-aminobutyric acid type-A receptor,GABAR) 等神经递质受体的功能，导致脊髓疼痛回路兴奋性突触传递增强和抑制性突触传递抑制，从而直接诱导中枢敏化。此外，这些炎症因子均可诱导脊髓背角神经元内环磷腺苷效应元件结合蛋白 (c AMP-response element binding protein, CREB) 磷酸化，维持脊髓背角神经元长期兴奋性。进一步研究表明鞘内注射TNF-α、IL-1β和IL-6于正常的大鼠可快速引起大鼠热痛觉过敏，而这一发现与体外实验研究结果是一致的，提示TNF-α、IL-1β和IL-6可直接促进中枢敏化介导疼痛。尽管大量文献已经证实小胶质细胞内信号通路在脊髓损伤后神经病理性疼痛过程中发挥重要作用，但目前仍不完全清楚相应信号通路在时空上的变化情况，上游关键激活因子以及不同区域内炎症信号通路在脊髓损伤后神经病理性疼痛中的具体作用，而这些问题仍需要大量的基础实验去探究。

2.1 各组患者血清AFP、CA125、TK1水平检测 肝癌组患者血清AFP、CA125、TK1水平明显高于对照组以及良性组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

三、小胶质细胞极化

小胶质细胞是中枢神经系统内巨噬细胞，常处于静止状态。脊髓损伤后，脊髓内小胶质细胞往往呈动态变化。有研究报道，脊髓损伤后1天，病灶中心区域内小胶质细胞未有明显增殖，损伤后第4天，病灶中心区域内部分小胶质细胞开始增殖活化，损伤后第7天，病灶周围区域小胶质细胞大量聚集，并达到增殖高峰。然而，在损伤后第14天及35天，小胶质细胞增殖活化受到抑制，表明活化的小胶质细胞在脊髓损伤亚急性期大量增殖，而在中期、慢性期逐渐消失。小胶质细胞具有极化的能力，静止的小胶质细胞可极化为M1型或M2型小胶质细胞。M1型小胶质细胞即通常所谓的活化的小胶质细胞，具有促炎作用，能分泌大量炎症因子及神经毒性分子，促进炎症反应，如TNF-α、IL-1β、趋化因子CCL2、MMP，一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase, iNOS) 及活性氧 (reactive oxygen species, ROS)。而极化的M2小胶质细胞能分泌抗炎介质和神经营养因子，包括IL-10、IL-4及转化生长因子β (transforming growth factor-β, TGF-β)，并可抑制M1小胶质细胞极化及下调炎症因子，减轻炎症反应，增强神经保护。一些研究表明M1/M2小胶质细胞比例失衡可能是介导脊髓损伤后神经病理性疼痛重要机制。Honjoh等发现相比于脊髓损伤后神经病理性疼痛模型小鼠，CCL21基因敲除脊髓损伤模型小鼠痛觉过敏得到一定程度的缓解，进一步研究表明小鼠疼痛缓解现象与脊髓损伤部位和腰膨大部位处M1型小胶质细胞/巨噬细胞数量及炎症因子表达水平下调有关。有趣的是，最新文献报道脊髓损伤区域激活的M2小胶质细胞可缓解脊髓损伤后神经病理性疼痛，而腰膨大处激活的M2小胶质细胞可能参与了损伤水平以下神经病理性疼痛的维持。然而关于不同区域M2小胶质细胞对脊髓损伤后神经病理性疼痛产生不同作用的原因仍不清楚，需要进一步探索。目前大量文献表明，抑制脊髓损伤区域M1小胶质细胞极化，促进M2小胶质细胞极化，缓解脊髓炎症反应，可能是治疗脊髓损伤后神经病理性疼痛的潜在途径。例如，Chen等报道，异鼠李素可通过促进脊髓损伤区域M2小胶质细胞活化，减轻脊髓损伤模型大鼠机械痛和热痛觉过敏。Zhao等发现未知功能跨膜蛋白16F (transmembrane protein with unknown function 16F, TMEM16F) 可通过下调去整合蛋白和金属蛋白水解酶17表达 (a disintegrin and metalloprotease 17,ADAM17)，抑制脊髓损伤区域M1小胶质细胞活化，缓解脊髓损伤模型小鼠机械痛与热痛敏感。综上所述，脊髓损伤区域M1/M2表型失调，促进炎症因子及疼痛介质的表达，扩大神经炎症反应，参与了脊髓损伤后神经病理性疼痛发生与维持，而调节M1/M2表型小胶质细胞表达可能是治疗脊髓损伤后神经病理性疼痛的重要策略。

四、小胶质细胞内microRNA (miRNA)

miRNA是一种小非编码RNA，可通过抑制mRNA翻译或促进mRNA降解调控基因表达。研究表明miRNA可通过调控小胶质细胞活化及炎症因子的表达进而调节脊髓损伤性神经炎症反应。Yan等发现在脊髓损伤大鼠分离的小胶质细胞和脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 激活的原代小胶质细胞/BV2细胞中，miR-325-3p表达降低。而在LPS诱导的BV2细胞中高度表达miR-325-3p可明显抑制小胶质细胞的激活及炎症因子TNF-α和IL-1β的释放。体内实验进一步表明，鞘内泵入agomir-325-3p可上调脊髓组织中miR-325-3p的表达，降低Iba-1、EGFR、p-p38、TNF-α和IL-1β的蛋白表达水平，并改善脊髓损伤大鼠运动功能，提示miR-325-3p可以减弱小胶质细胞激活及小胶质细胞介导的炎症反应，从而减轻脊髓损伤大鼠继发性损伤。近期研究也证实小胶质细胞内microRNA可通过调控炎症因子释放，参与脊髓损伤后神经病理性疼痛发生发展过程。Yang等发现脊髓损伤后，miR-128在小胶质细胞中表达下调，导致活化的M1小胶质细胞数目增多。进一步研究表明其机制可能是低表达miR-128削弱了其对激活p38MAPK通路及炎性细胞因子（如IL-6、IL-1β和TNFα）的抑制作用，而这些因子及信号通路在促进脊髓损伤后神经病理性疼痛方面都是至关重要的，提示miR-128可能有助于减轻脊髓损伤后神经病理性疼痛。相反的，Sabirzhanov等发现小鼠损伤脊髓小胶质细胞内miR-155 表达上调，通过抑制NADPH氧化酶信号，可降低miR-155表达，并抑制M1型小胶质细胞活化及炎症反应，从而减轻脊髓损伤小鼠痛觉过敏，提示miR-155可通过调控小胶质细胞活化及炎症反应促进脊髓损伤后神经病理性疼痛发生发展。由上可知，小胶质细胞内miRNA与脊髓损伤后神经病理性疼痛关系密切。随着相关研究的深入，我们有理由相信microRNA可能会成为治疗脊髓损伤后神经病理性疼痛的新靶点。

女人六点半钟到岗，换上洗得干干净净的白大褂，便拿着听诊器去查房。她对病人好，不是自己说出来的，而是那些病人褒奖给她的。你想想一个病人说了，或者两个病人说了，那是偶然，但十几个甚至于上百个病人说了，还不说明问题吗。病人可都是走马灯似的在医院里走动呀，住一阵子就走的有，成年住院的也有，他们都说这个医生好，这很难得的。要知道那些病人是绝对不会看你哪个医生的脸蛋长得好看的，他们是需要你高超的技术和温馨的护理，用来减轻他们的病痛和去除疑难杂症的。

五、总结与展望

目前认为，神经炎症通过形成中枢敏化介导慢性疼痛，而神经胶质细胞在形成中枢敏化过程中发挥重要作用。在本文中综述了活化小胶质细胞膜上受体激活和/或上调、胞内信号通路激活、下游炎症因子释放、M1/M2极化比例失调以及小胶质细胞内microRNA在脊髓损伤后神经病理性疼痛中的作用。值得注意的是，这些机制并不是独立存在，并且它们之间的关系并不是简单的并行关系。为此，本文总结归纳了小胶质细胞扩大炎症反应参与脊髓损伤后神经病理性疼痛相关机制（见图1）。当前管理脊髓损伤后神经病理性疼痛主张采取综合性、多学科治疗，包括药物治疗如抗抑郁药和抗惊厥药，以及非药物治疗（如心理疗法、物理疗法和神经调节技术）。其中，神经调节技术已被证实可通过调控小胶质细胞活化及炎症反应缓解神经病理性疼痛，然而目前并没有足够临床试验证实作用于上述靶点相关药物的有效性。相信随着越来越多相关基础与临床研究的出现，调控小胶质细胞活化及其介导的炎症反应会成为治疗脊髓损伤后神经病理性疼痛的新方向。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。